韓景波 陳卿倩 呂艷杭 吳姍姍 王慶高 雷貽祿 蘇博慧 邢俊娥 李海沅

(廣西中醫(yī)藥大學(xué) 1第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023；2研究生學(xué)院)

冠心病又稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，好發(fā)于中老年人群，是因血管發(fā)生動脈硬化病變引起的血管狹窄或阻塞導(dǎo)致冠狀動脈供血不足而表現(xiàn)為心絞痛〔1〕。研究證實血小板聚集及血栓形成與冠心病心絞痛的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)〔2，3〕。近些年來，由于人們生活、飲食及作息習(xí)慣的改變，冠心病心絞痛患者發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化、發(fā)病率呈逐年上升趨勢。冠心病心絞痛未得到及時處理可進一步惡化為心力衰竭、急性心肌梗死等危重疾病，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全，造成心臟不可逆轉(zhuǎn)的損害。目前臨床上對冠心病心絞痛的治療缺乏特異性靶向藥物，而且單一的西藥治療存在諸多不良反應(yīng)，如耐藥、易復(fù)發(fā)及個體差異等問題〔4〕。研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥通過辨證論治、個體化用藥方面治療冠心病心絞痛具有較大的優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合治療難治性冠心病心絞痛是我國獨有的醫(yī)療特色，同樣也是冠心病心絞痛臨床不斷研究，有望突破的熱點之一。臨床前期研究證實〔5〕，化痰開痹湯具有改善心功能、心臟微循環(huán)的功效。本研究旨在探究化痰開痹湯治療痰濁型難治性冠心病心絞痛的臨床效果及對脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1的水平影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 病例選取于2016年3月至2019年9月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管及老年病、干部病區(qū)確診為痰濁型難治性冠心病心絞痛患者作為臨床研究對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組，每組55例。治療組男29例，女26例，年齡45～83歲，平均年齡(63.26±8.19)歲，病程3～12年，平均(4.23±2.13)年，心絞痛發(fā)作平均持續(xù)時間為(12.10±3.18)min，發(fā)作頻率為2～5次/d；對照組男28例，女27例，年齡46～81歲，平均年齡(62.17±8.43)歲，病程4～14年，平均(4.89±2.71)年，心絞痛發(fā)作平均持續(xù)時間為(12.67±2.98)min，發(fā)作頻率為3～5次/d。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，均具有可比性，本研究方案經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，參與受試的所有患者及家屬知情試驗的研究目的、研究方法及可能存在的不良反應(yīng)，并且均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會《不穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療建議》〔6〕和《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》〔7〕相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合心電圖、放射性核素及心臟血管內(nèi)超聲顯像等檢查，診斷為冠心病心絞痛。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔8〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為痰濁痹阻型冠心病心絞痛患者。主癥：胸痛、痛有定處，如鈍痛，伴心慌胸悶、汗出，咳嗽喘促，心悸氣短而難以平臥，咯痰黏稠，心痛徹背，背痛徹心，隨勞累程度加重而加重，遷延不愈；次癥：頭暈?zāi)垦＃秤徽?、便溏、舌質(zhì)暗淡胖大或邊有齒痕，苔濁膩或白滑，脈弦滑或滑數(shù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；能夠接受檢查及隨訪者；心絞痛發(fā)作次數(shù)≥6次/w。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重的精神障礙患者；②孕婦及哺乳期婦女；③有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④患者資料不全者；⑤血液病及腫瘤患者；⑥不能配合接受治療及檢測等。

1.5治療方法 兩組均采用西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)抗冠心病心絞痛，包括禁止吸煙飲酒，調(diào)節(jié)飲食，規(guī)律作息，適當(dāng)保持運動，減輕精神負(fù)擔(dān)，單硝酸異山梨酯片擴張冠狀動脈(印度太陽藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號SKT0772)；拜阿司匹林腸溶片抗血小板(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號BJ45336)；阿托伐他汀調(diào)脂(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號170629)；發(fā)作時予硝酸甘油(印度太陽藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號SKT0772)。治療組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用化痰開痹湯(茯苓15 g、桂枝12 g、白術(shù)12 g、甘草6 g、澤瀉9 g、生姜9 g、荷葉6 g、石菖蒲9 g、法半夏9 g、肉蓯蓉9 g、瓜蔞皮10 g、薤白15 g、山楂9 g、黃芪10 g)，以上藥物均由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房制劑室制備，每劑囑患者煎汁450 ml，分早、中、晚3次溫服，每次服用150 ml，共6個月。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn) 可根據(jù)癥狀、體征及心電圖變化進行判斷。臨床癥狀、體征明顯改善，每日心絞痛發(fā)作頻率減少>80%，硝酸甘油使用量降低>60%，患者靜息狀態(tài)下心電圖S-T段及倒置T波均恢復(fù)正常為顯效；臨床癥狀好轉(zhuǎn)、體征好轉(zhuǎn)或不變，每日心絞痛發(fā)作頻率減少50%～80%，硝酸甘油使用量降低30%～60%，患者靜息狀態(tài)下心電圖S-T段回升大于0.05 mV，倒置T波變淺幅度>50%為有效；臨床癥狀、體征改善程度，每日心絞痛頻率減少及硝酸甘油使用量降低幅度均未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，甚至進一步加重為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7觀察指標(biāo) (1)觀察兩組臨床總有效率。(2)觀察兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進行評分，包括胸痛、心慌胸悶、四肢乏力、氣促、心悸怔忡、煩躁、發(fā)熱、口干、口苦、大便、小便等，每項根據(jù)重(癥狀嚴(yán)重)、中(中度癥狀)、輕(輕度癥狀)、無(無癥狀)分別計3分、2分、1分、0分。(3)觀察兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間的情況。(4)兩組分別于治療前后進行彩色多普勒超聲儀檢測心功能指標(biāo)，主要項目包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)。(5)兩組分別于治療前后采用全自動血液流變學(xué)指標(biāo)分析儀檢測血流動力學(xué)指標(biāo)，包括血漿黏度、血細(xì)胞比容、全血黏度低切、全血黏度高切。(6)兩組分別于治療前后采取患者肘靜脈血，采用高速離心機(HT-87型 美國圣安東生物科技有限公司)分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中Lp-PLA2、MCP-1、sICAM-1等炎性因子。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進行t檢驗、近似t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果 治療組臨床總有效率(90.9%，顯效20例，有效30例，無效5例)明顯高于對照組(69.1%，顯效15例，有效23例，無效17例；P<0.05)。

2.2兩組治療前后的中醫(yī)癥狀積分 兩組治療前中醫(yī)癥狀積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組中醫(yī)癥狀積分均有顯著改善(P<0.05)，且治療組較對照組改善更顯著(P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后心功能變化 兩組治療前各心功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組LVESV、LVEDV均較治療前明顯降低(P<0.05)，LVEF較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療組較對照組變化顯著(P<0.001)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分及心功能比較

2.4兩組治療前后的心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間的變化 兩組治療前心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間均有明顯改善(P<0.05)，且治療組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間明顯低于對照組的(P<0.05)，見表2。

2.5兩組治療前后血流動力學(xué)的變化 兩組治療前血流動力學(xué)指標(biāo)水平均無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組血流動力學(xué)指標(biāo)均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組較對照組改善明顯(P<0.05)，見表3。

2.6兩組治療前后炎性因子變化 兩組治療前Lp-PLA2、MCP-1、sICAM-1差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組Lp-PLA2、MCP-1、sICAM-1均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組較對照組改善明顯(P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù) 時間比較

表3 兩組治療前后血流動力學(xué)變化

表4 兩組治療前后炎性因子變化

3 討 論

冠心病心絞痛是臨床上發(fā)病率及致死率最高的心血管疾病之一，其發(fā)生發(fā)展與冠狀動脈血管壁發(fā)生脂質(zhì)沉著、血栓形成及血液微循環(huán)障礙、局部炎癥反應(yīng)加劇誘發(fā)的微血管阻塞等因素相關(guān)〔9〕。研究證實，吸煙、胰島素抵抗、高血壓、肥胖、年齡、家族史、糖尿病及血脂異常等是冠心病發(fā)生的主要危險因素〔10，11〕。流行病學(xué)研究顯示〔12〕，我國城市冠心病心絞痛患者發(fā)生率高達(dá)6.6%，農(nóng)村發(fā)病率達(dá)5.6%，呈逐年上升及不斷年輕化趨勢。目前臨床上主要以擴張冠狀動脈、改善血脂代謝及抗血小板聚集等方面入手。但是單一的西醫(yī)藥治療存在易復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)大等問題。

中醫(yī)藥療法較低的不良反應(yīng)及較好的治療效果在冠心病心絞痛治療中具有獨特的優(yōu)勢〔13，14〕。中醫(yī)學(xué)上并沒有冠心病病名，將冠心病心絞痛歸屬于“厥心痛”“胸痹”等范疇，其病位在心，在《金匱要略》中敘述其主要病機為“陽微陰弦”，責(zé)之于心陽、腎陽、脾陽虧虛為本，寒凝、痰濁、血瘀為標(biāo)，基本病因病機為“痰濁痹阻、陽氣虛弱”，與飲食不節(jié)，情志過極及勞逸失度有關(guān)，治療多從益氣溫陽，化痰通痹入手。胸痹多是痰與毒從化的結(jié)果，陽虛與痰濁共同參與胸痹的病程進展，治療時多以益氣溫陽、化痰通痹為基本大法。筆者自擬的化痰開痹湯是由瓜蔞薤白半夏湯與苓桂術(shù)甘湯兩方化裁加減而來，其中肉蓯蓉以補腎陽益精血，鼓動腎中之陽氣；配白術(shù)、黃芪、甘草調(diào)達(dá)氣機促進氣道推動功能；瓜蔞皮以滌痰寬胸散結(jié)；薤白溫陽祛痰；配石菖蒲與法半夏加強化痰通絡(luò)；桂枝溫經(jīng)散寒以通絡(luò)；茯苓養(yǎng)心利水、健脾滲濕；佐澤瀉以利水滲濕加強健脾利水以祛痰。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明山楂、荷葉具有降低血脂，穩(wěn)定斑塊的作用，全方共奏益氣溫陽，化痰通絡(luò)之功效。

冠心病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，局部炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在可能是引起冠狀動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮受損及斑塊破裂等獨立危險因素〔15，16〕。機體的炎癥反應(yīng)可加劇冠心病心絞痛的發(fā)生發(fā)展，其中Lp-PLA2主要由血管內(nèi)肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞分泌〔17〕。武金娥等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2在冠狀動脈粥樣硬化的斑塊中高表達(dá)，是冠狀動脈粥樣硬化斑塊區(qū)域的磷脂酶，可加速炎癥因子的生成速度，從而促進冠心病的發(fā)生發(fā)展。MCP-1是機體發(fā)生急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物之一，張舒媚等〔19〕發(fā)現(xiàn)其含量與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。sICAM-1亦是機體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，sICAM-1參與機體血管內(nèi)皮細(xì)胞損害及炎性細(xì)胞浸潤，可有效反映冠狀動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)損傷程度〔20〕。本研究結(jié)果顯示化痰開痹湯可通過減輕機體微炎癥狀態(tài)，治療冠心病心絞痛。

綜上所述，化痰開痹湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可提高臨床效果，緩解臨床癥狀，改善心功能及血流動力學(xué)指標(biāo)，抑制機體炎癥反應(yīng)。但是其具體作用機制仍需要后期長期研究以進一步證實。