李奇穗， 張 維， 孫艷雨， 黃 薇， 鄧長(zhǎng)剛， 袁 婧

1 病史資料

患者男，25歲，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者，男男性接觸者（MSM），因“乏力氣促半年，加重半個(gè)月”于2018年12月13日入院。入院前8個(gè)月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診HIV抗體陽(yáng)性，予拉米夫定/富馬酸替諾福韋/依非韋倫抗HIV治療，因CD4 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)極低（5/μL），于2018年5月20日開(kāi)始予復(fù)方磺胺甲唑0.96 g 每天1次預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。近半年感乏力、氣促，且進(jìn)行性加重，無(wú)發(fā)熱、咳嗽，無(wú)胸悶、胸痛，無(wú)嘔血、便血等表現(xiàn)。入院查體：消瘦，身高170 cm，體重45 kg，面色蒼白；面部及胸腹部散在紅白色粟粒樣大丘疹，呈臍凹樣改變。雙肺未聞及干濕性啰音。心率102次/min，律齊。雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血常規(guī)提示血紅蛋白進(jìn)行性下降，入院時(shí)血紅蛋白已降至28 g/L。見(jiàn)表1。2019年1月18日停用復(fù)方磺胺甲唑后血紅蛋白逐漸升至正常。見(jiàn)表2。

表1 患者服用復(fù)方磺胺甲唑后血常規(guī)變化Table 1 Hematological tests over time after taking compound sulfamethoxazole

表1 患者服用復(fù)方磺胺甲唑后血常規(guī)變化Table 1 Hematological tests over time after taking compound sulfamethoxazole

Neutrophils/(×109/L)Date WBC/(×109/L)RBC/(×1012/L)Hemoglobin/(g/L)Platelet/(×109/L)2018-05-20 7.01 4.77 5.08 149 234 2018-08-13 6.44 4.35 3.35 94 161 2018-10-18 1.44 0.81 2.05 73 71 2018-11-02 0.92 0.39 1.37 48 30 2018-12-14 1.33 0.75 0.84 28 103

入院前2個(gè)月患者因“肺部真菌感染”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，于2018年10月22日開(kāi)始給予“兩性霉素B脂質(zhì)體”抗真菌治療，因貧血、血小板下降明顯，使用10 d后停用，停用后復(fù)查血常規(guī)仍提示三系下降。反復(fù)查球蛋白抗體陰性；微小病毒B19陰性。CD4 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：7/μL，CD4/CD8：0.03；HIV-1 RNA： 3.06×104拷貝/mL。 患者抗HIV治療半年余，復(fù)查HIV-RNA仍高，進(jìn)一步行HIV耐藥檢測(cè)提示對(duì)拉米夫定、富馬酸替諾福韋、阿巴卡韋、依非韋倫、奈維拉平耐藥，對(duì)齊多夫定、洛匹那韋利托那韋敏感?？紤]HIV耐藥，因貧血，無(wú)法使用齊多夫定，故更換抗HIV治療方案為多替拉韋+洛匹那韋利托那韋；1個(gè)月后（2018-12-14）復(fù)查HIV-RNA＜40 拷貝/mL，CD4 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升至14/μL，HIV控制可，但CD4 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍低于200/μL，故繼續(xù)給予復(fù)方磺胺甲唑預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。患者血常規(guī)提示血紅蛋白和白細(xì)胞仍無(wú)改善。

此次入院后予輸注懸浮紅細(xì)胞，同時(shí)進(jìn)一步行骨髓穿刺，結(jié)果顯示：骨髓增生減低，粒系增生減低，紅系增生減低，血小板少，結(jié)合臨床考慮再生障礙性貧血。請(qǐng)血液科會(huì)診后考慮復(fù)方磺胺甲唑誘導(dǎo)致再生障礙性貧血，遂于2019年1月18日停用復(fù)方磺胺甲唑，后血紅蛋白逐漸回升。停用2個(gè)月后復(fù)查血紅蛋白升至115 g/L，CD4 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：57/μL，CD4/CD8：0.08。該患者體重增至55 kg，血常規(guī)正常，無(wú)臨床癥狀，無(wú)出血；對(duì)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療無(wú)不良反應(yīng)。出院后隨訪2年再生障礙性貧血未見(jiàn)復(fù)發(fā)。見(jiàn)表2。因此，此HIV陽(yáng)性患者再生障礙性貧血在停用復(fù)方磺胺甲唑后好轉(zhuǎn)。

表2 停用復(fù)方磺胺甲唑后血常規(guī)隨訪Table 2 Hematological tests over time after discontinuation of compound sulfamethoxazole

表2 停用復(fù)方磺胺甲唑后血常規(guī)隨訪Table 2 Hematological tests over time after discontinuation of compound sulfamethoxazole

Platelet/(×109/L)2019-02-13 3.13 1.6 85 184 2019-03-12 4.26 2.4 115 219 2019-06-13 6.74 3.9 137 279 2019-12-06 5.79 3.3 140 246 2020-06-05 4.61 2.1 147 263 2020-11-30 5.76 3.3 169 249 Date WBC/(×109/L)Neutrophils/(×109/L)Hemoglobin/(g/L)

2 討論

藥物誘導(dǎo)的再生障礙性貧血是藥物治療過(guò)程中比較少見(jiàn)但易危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制主要包括免疫機(jī)制異常、造血微環(huán)境缺陷、造血干/祖細(xì)胞數(shù)量和（或）功能缺陷以及基因水平異常[1]。研究顯示在歐洲和北美再生障礙性貧血的年發(fā)病率約為0.2/10萬(wàn)，東亞地區(qū)為其2～3倍[2]，國(guó)內(nèi)報(bào)道的年發(fā)病率更高，約0.73/10萬(wàn)[3]。而由藥物所致的再生障礙性貧血發(fā)病率更低。其中最常見(jiàn)的致病藥物包括氯霉素類、磺胺類抗菌藥物、抗腫瘤化療藥物以及苯等[4]。大量研究報(bào)道顯示停用相關(guān)藥物及對(duì)癥支持治療可有效中止其自然進(jìn)程，促進(jìn)其恢復(fù)[5-6]。對(duì)于臨床中遇到的病因不明確、近期或長(zhǎng)期使用藥物的新發(fā)貧血患者，藥物所致的貧血應(yīng)作為鑒別診斷。

本文分析了該患者再生障礙性貧血的原因，考慮到有暴露于某些藥物、病毒和毒素的環(huán)境中也會(huì)引發(fā)特發(fā)性再生障礙性貧血，患者接受了抗HIV藥物及兩性霉素B脂質(zhì)體治療，兩性霉素B脂質(zhì)體會(huì)導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，雖有文獻(xiàn)報(bào)道停用兩性霉素B 2周后，藥物對(duì)促紅細(xì)胞生成素的抑制作用就開(kāi)始減弱了[7]，但該患者停用該藥物2個(gè)月余后仍然出現(xiàn)血紅蛋白持續(xù)下降，故其持續(xù)出現(xiàn)血紅蛋白降低暫不考慮兩性霉素B脂質(zhì)體的藥物不良反應(yīng)所致。而在使用的抗HIV藥物中亦未包含如齊多夫定等骨髓抑制的藥物，故抗病毒藥物可排除。

本病例或存在其他發(fā)生再生障礙性貧血的原因。鑒于HIV感染也可致貧血[8]。其發(fā)生原因可能有細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，尤其在此疾病晚期患者中可能阻礙骨髓紅細(xì)胞的產(chǎn)生，促紅細(xì)胞生成素生成減少，一些病毒感染如細(xì)小病毒B19，部分HIV患者常用的藥物如更昔洛韋、復(fù)方磺胺甲唑以及惡性腫瘤引起的骨髓異常增生如淋巴瘤[9]等都可導(dǎo)致貧血。同時(shí)，引起HIV相關(guān)性貧血一些不常見(jiàn)的機(jī)制有紅細(xì)胞的自身免疫性損害[10]、維生素B12缺乏[11]以及骨髓前體細(xì)胞的直接感 染[12]。該患者骨髓中未找到任何寄生蟲或肉芽腫，因此感染引起的貧血可能性不大；骨髓培養(yǎng)中也未發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，惡性腫瘤可能性較小。對(duì)于HIV直接抑制骨髓細(xì)胞導(dǎo)致貧血[8]，可因抗HIV治療后會(huì)減少HIV對(duì)骨髓的侵襲從而改善病情[8]。目前該患者抗HIV治療已8個(gè)月余，且經(jīng)調(diào)整抗病毒治療方案后復(fù)查HIV-RNA病毒低于檢測(cè)下限，但其血常規(guī)無(wú)改善，且進(jìn)行性加重，故暫不考慮HIV所致的貧血?；仡櫰浼易迨芬矡o(wú)血細(xì)胞減少的病史，因此遺傳缺陷暫時(shí)也不考慮。

該患者CD4 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低（＜200/μL）， 需長(zhǎng)期接受復(fù)方磺胺甲唑預(yù)防機(jī)會(huì)性感染[13-14]。艾滋病患者服用復(fù)方磺胺甲唑較常見(jiàn)，而由該藥物所引起的再生障礙性貧血很罕見(jiàn)，且有關(guān)報(bào)道極少，偶有溶血性貧血的相關(guān)報(bào)道[15]。但是，磺胺類藥物累積所致的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)受到關(guān)注。復(fù)方磺胺甲唑的藥物不良事件一般是可預(yù)測(cè)的，常見(jiàn)的有過(guò)敏性皮疹、肝腎功能不全及消化道癥狀等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是非累積性的、可逆的骨髓抑制，尤其是血小板減少癥；與血液系統(tǒng)相關(guān)的其他不良反應(yīng)還包括白細(xì)胞減少、過(guò)敏性紫癜（IgA血管炎）和再生障礙性貧血、溶血性貧血等，雖然這些不良反應(yīng)占該藥相關(guān)不良反應(yīng)不到0.5%[16]，但一旦發(fā)生可導(dǎo)致患者感染加重甚至增加其死亡率。復(fù)方磺胺甲唑的血液學(xué)并發(fā)癥通常在大劑量長(zhǎng)時(shí)間給藥后出現(xiàn)，但有時(shí)小劑量的短暫間歇給藥也可發(fā)生不良反應(yīng)。在艾滋病患者中，長(zhǎng)期暴露于多種藥物中，其中復(fù)方磺胺甲唑作為常規(guī)的預(yù)防用藥，與重度貧血之間的關(guān)系通常被低估，因?yàn)榕R床考慮其相關(guān)性小，患者癥狀和體征?？紤]為HIV感染相關(guān)因素或血液系統(tǒng)腫瘤所致。