張云霞， 常艷芬， 喬 圓， 張 嬙， 郭志行， 趙瑞玲

血流感染（BSI）是指由細菌、真菌等病原微生物入侵血流所致的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，血培養(yǎng)可獲陽性結(jié)果[1]。產(chǎn)婦體質(zhì)虛弱、營養(yǎng)不良、孕期貧血、胎膜早破、羊膜腔感染、慢性疾病、產(chǎn)科手術(shù)、產(chǎn)程延長、產(chǎn)前產(chǎn)后出血過多、多次宮頸檢查等，均可能導(dǎo)致病原體侵襲，引起局部或全身感染[2]。有分析結(jié)果顯示我國血流感染住院患者病死率約為28.7%[3]，為家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)。早期進行有效的抗感染治療，能明顯改善患者預(yù)后，挽救患者的生命，對產(chǎn)婦、新生兒和家庭具有十分重大的意義。因此，了解產(chǎn)科血流感染患者的病原菌分布及耐藥性特點，對臨床選擇適宜的抗菌藥物十分重要。本文對山西省某婦幼保健院圍產(chǎn)期血流感染患者的病原學(xué)及臨床資料進行回顧性分析，為臨床診療提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例來源

收集2017年1月—2018年12月該院產(chǎn)科圍產(chǎn)期血流感染病例。納入標準：（1）妊娠28周～產(chǎn)后1周內(nèi)的住院患者，有完整的臨床資料；（2）1次或多次血培養(yǎng)分離出病原微生物，若為皮膚定植菌需有2次或2次以上的血培養(yǎng)陽性；（3）體溫＞38℃或＜36℃，可伴有寒戰(zhàn)，并合并下列情況之一， ①有入侵門戶或遷徙病灶；②有全身感染中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細胞增多伴核左移，且無其他原因可以解釋；④收縮壓＜90 mmHg或下降超過40 mmHg[4]。

參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）分類方法[1]，發(fā)病場所可分為社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性，按照是否有原發(fā)疾病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，按照是否有復(fù)雜因素分為非復(fù)雜性和復(fù)雜性[1]。醫(yī)院獲得性即住院患者在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染，但不包括入院前或入院時已經(jīng)存在的感染。在無明確潛伏期的感染中，入院48 h后發(fā)生的感染亦規(guī)定為醫(yī)院獲得性感染[4]。非復(fù)雜性血流感染指血培養(yǎng)陽性，無心內(nèi)膜炎，無人工裝置，血培養(yǎng)于治療后 2～4 d內(nèi)轉(zhuǎn)陰，經(jīng)有效治療后 72 h 內(nèi)退熱，無遷移性感染灶；不符合上述定義者即為復(fù)雜性。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集符合納入標準病例的資料，包括臨床情況（基本情況、臨床癥狀、可能的誘發(fā)因素、原發(fā)病灶、實驗室檢查結(jié)果、治療及病情轉(zhuǎn)歸）和病原學(xué)特點（病原菌種類和藥物敏感性結(jié)果）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（IRB-KYHZ-2019-005）。

1.2.2 細菌培養(yǎng)、鑒定及藥物敏感性試驗 采用BACTEC FX 200全自動血培養(yǎng)儀（美國BD）進行血培養(yǎng)，VITEK MS質(zhì)譜儀（法國生物梅里埃）進行細菌鑒定。藥敏試驗方法采用手工法和儀器法。手工法為紙片擴散法（K-B法），藥敏紙片購自英國OXOID。儀器為VITEK 2-Compact 全自動微生物鑒定及藥敏分析系統(tǒng)（法國生物梅里埃）。判讀標準采用CLSI M100。質(zhì)控菌株：大腸埃希菌ATCC 8739、大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎鏈球菌ATCC 49619、銅綠假單胞菌ATCC 27853。

2 結(jié)果

2.1 血流感染病例的臨床特點

2.1.1 一般情況 2017年1月—2018年12月醫(yī)院產(chǎn)科出院17 031例，血培養(yǎng)陽性病例51例，符合納入標準的病例為44例（0.3%）。44例患者年齡21～40歲，按照35歲以上為高齡產(chǎn)婦，35歲以 上者10例（22.7%），35歲及以下者34例（77.3%）。

2.1.2 血流感染分類 參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）分類方法[1]，2例為社區(qū)獲得性血流感染，42例為醫(yī)院獲得性血流感染；12例為繼發(fā)性血流感染，32例為原發(fā)性血流感染；2例為復(fù)雜性血流感染，經(jīng)有效治療后 72 h 內(nèi)退熱，但2～4 d內(nèi)血培養(yǎng)仍為陽性。12例繼發(fā)性感染患者可能的原發(fā)感染為絨毛膜羊膜炎（11例）和呼吸道感染（1例）。見表1。

表1 2017—2018年血流感染病例分類Table 1 Details of perinatal bloodstream infections identified in obstetric patients from 2017 to 2018

2.1.3 血流感染發(fā)生時間 44例中2例（4.5%）血流感染發(fā)生于分娩前，42例（95.5%）發(fā)生于分娩后，其中5例發(fā)生于分娩24 h內(nèi)，20例發(fā)生于分娩后第1天，發(fā)生于分娩后第2天、第3天、第4天和第5天的例數(shù)分別為9例、6例、1例和1例。

2.1.4 血流感染可能誘發(fā)因素 根據(jù)文獻報道，肥胖、營養(yǎng)不良、孕期貧血、胎膜早破、羊膜腔感染、慢性疾病、產(chǎn)科手術(shù)、產(chǎn)程延長、產(chǎn)前產(chǎn)后出血過多、多次宮頸檢查、留置導(dǎo)尿管等可能導(dǎo)致感染概率增加[2,5]。44例患者中體重指數(shù)大于25 kg/m2的37例；剖宮產(chǎn)41例，陰道分娩3例；34例至少有1種妊娠期合并癥，其中輕度貧血10例，甲狀腺功能減低或亞臨床甲狀腺功能減低7例，妊娠期糖尿病10例，妊娠期高血壓3例，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積1例，B族鏈球菌定植2例，合并子宮肌瘤1例；合并胎膜早破者34例；留置導(dǎo)尿管43例，未留置導(dǎo)尿管1例，但曾行導(dǎo)尿操作；術(shù)前合并感染者12例，呼吸道感染1例，絨毛膜羊膜炎11例。見表2。

表2 血流感染可能的誘發(fā)因素Table 2 Possible predisposing factors of perinatal bloodstream infection

2.1.5 臨床癥狀 44例患者初始癥狀均為發(fā)熱，其中伴隨寒戰(zhàn)者12例。按照腋溫分類，體溫＜38.0℃為低熱，38.0℃～38.9℃為中度發(fā)熱，39.0℃～41.0℃為高熱，＞41.0℃為超高熱。44例患者中中度發(fā)熱26例（59.1%），高熱18例（40.9%）。產(chǎn)前發(fā)熱2例（4.5%），產(chǎn)后發(fā)熱42例（95.5%）。

2.1.6 實驗室檢查 采集患者出現(xiàn)感染癥狀當日的血常規(guī)、CRP和PCT檢查結(jié)果，若當日未行上述檢查者，采集其出現(xiàn)感染癥狀第2天的檢查結(jié)果。44例患者中，39例（88.6%）出現(xiàn) WBC升高，外周血 WBC 最高達 25.1×109/L，1 例出現(xiàn) WBC 降低，低至0.58×109/L；44例均出現(xiàn)中性粒細胞比例升高，為0.757～0.951；44例CRP均升高，35例（79.5%）CRP＞100 mg/L，最高達238.0 mg/L；24例行 PCT 檢查，22例（91.7%）出現(xiàn)升高，其中 14 例＞2 μg/L，最高者達38.29 μg/L。

2.1.7 治療及轉(zhuǎn)歸 革蘭陰性菌感染的31例患者中，使用頭孢哌酮-舒巴坦24例，其中1例用藥1 d后升級為亞胺培南-西司他丁，頭孢西丁2例，左氧氟沙星2例，頭孢哌酮2例，頭孢曲松1例。革蘭陽性菌感染的11例患者中，糞腸球菌感染5例和單核李斯特菌感染2例，均使用青霉素治療，金黃色葡萄球菌感染1例，使用頭孢唑林治療，肺炎鏈球菌感染1例使用頭孢曲松治療1 d后換用萬古霉素治療，化膿性鏈球菌和B族鏈球菌感染各1例，分別采用阿奇霉素和頭孢哌酮-舒巴坦經(jīng)驗性治療，后未根據(jù)藥敏調(diào)整治療方案。厭氧菌感染使用甲硝唑或頭孢哌酮-舒巴坦治療。經(jīng)及時的抗菌藥物治療后，42例患者在3～4 d內(nèi)體溫降至正常，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，用藥7～10 d后停藥。2例患者用藥3 d后復(fù)查血培養(yǎng)，仍為陽性，調(diào)整治療方案或延長療程，用藥10～14 d后停藥。44例均痊愈出院。

2.2 病原學(xué)分析

2.2.1 菌種分布 44例患者共分離菌株47株，其中革蘭陰性菌31株，革蘭陽性菌11株，厭氧菌5株。排名前三位的分離菌分別為大腸埃希菌19株，肺炎克雷伯菌6株，糞腸球菌5株。31株革蘭陰性菌均為腸桿菌科細菌。血培養(yǎng)結(jié)果為1種細菌感染的患者41例 （93.2%），2種細菌者3例 （6.8%），其中1例分離出糞腸球菌和肺炎克雷伯菌，2例分離出糞腸球菌和大腸埃希菌。見表3。

表3 病原菌分布Table 3 Distribution of bacterial species

2.2.2 主要致病菌藥敏情況 排名前三位的革蘭陰性桿菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和摩根摩根菌）對頭孢西丁、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯類抗生素的敏感率均為100%。大腸埃希菌對常用抗菌藥物耐藥率高于肺炎克雷伯菌和摩根摩根菌。大腸埃希菌對哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥率為100%，對頭孢吡肟、慶大霉素、氨曲南、甲氧芐啶-磺胺甲唑和喹諾酮類藥物的耐藥率高于50.0%，總體趨勢與2018年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果一 致[6]。主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥情況見表4。

表4 主要革蘭陰性桿菌對常用抗菌藥物耐藥率Table 4 Resistance rates of E. coli and K. pneumoniae isolates to antimicrobial agents （%）

革蘭陽性菌藥敏試驗顯示，5株糞腸球菌均對青霉素敏感；金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥、苯唑西林敏感；單核李斯特菌對青霉素、氨芐西林、美羅培南敏感；肺炎鏈球菌、B族鏈球菌和化膿性鏈球菌均對青霉素敏感。

3 討論

血流感染具有較高的發(fā)病率及病死率，圍產(chǎn)期發(fā)生血流感染的后果更為嚴重[5]，可能引起感染性體克或感染性流產(chǎn)，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的一個重要原因，嚴重危害母嬰健康。孕產(chǎn)婦的血流感染應(yīng)受重視，及時診斷并給予安全有效的抗感染治療對降低母嬰死亡率十分重要[7]。本研究結(jié)果顯示，圍產(chǎn)期血流感染高齡產(chǎn)婦占比并不高，為22.7%；以醫(yī)院獲得性（95.5%）和非復(fù)雜性血流感染（95.5%）為主，25.0%繼發(fā)于絨毛膜羊膜炎。有文獻報道，妊娠期體重指數(shù)大于 25 kg/m2者產(chǎn)褥期感染發(fā)生率高于體重指數(shù)小于25 kg/m2者[8]，本研究中感染病例體重指數(shù)大于 25 kg/m2的占比為84.1%。血流感染發(fā)生率與生產(chǎn)方式有關(guān)，剖宮產(chǎn)為0.5%（41/7 671），顯著高于陰道分娩0.03%（3/9 360）（P＜0.05）。在3例陰道分娩病例中1例合并呼吸道感染（血培養(yǎng)為肺炎鏈球菌），1例合并會陰側(cè)切和宮頸裂傷，1例合并會陰Ⅰ度裂傷、羊水Ⅲ度糞染和胎盤植入，行人工剝離胎盤，產(chǎn)道創(chuàng)傷和并發(fā)癥可能增加病原菌入侵的機會。另外，胎膜早破＞18 h，母嬰感染概率增加[7]。本組病例中，胎膜早破患者占77.3%，胎膜早破時間＞18 h者占56.8%；有77.3%患者至少有1種妊娠期合并癥，97.7%患者留置導(dǎo)尿管。

2019年妊娠和產(chǎn)褥期膿毒癥管理指南中提出孕產(chǎn)婦膿毒癥中最常見的致病微生物為大腸埃希菌、A組和B組鏈球菌、葡萄球菌、其他革蘭陰性菌、厭氧菌及其他微生物[9]。本研究中分離致病菌以革蘭陰性菌為主，占66.0%，均為腸桿菌科細菌，其他為革蘭陽性菌（23.4%）和厭氧菌（10.6%），與廣州某醫(yī)院報道相近[5]，前三位的分離菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和糞腸球菌。所分離細菌耐藥性總體趨勢與2018年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測報道一致[6]。所檢出病原菌多為生殖道定植菌，但發(fā)現(xiàn)1例肺炎鏈球菌，該菌多定植呼吸道，該患者入院時合并呼吸道感染，細菌可能由呼吸道侵襲至血液系統(tǒng)。

對于圍產(chǎn)期發(fā)熱，尤其是伴有肥胖、手術(shù)、宮內(nèi)感染、胎膜早破、妊娠期合并癥等感染高危因素的患者，應(yīng)警惕血流感染的發(fā)生。懷疑血流感染的患者應(yīng)首先覆蓋腸桿菌科細菌，經(jīng)驗性抗感染宜選擇頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等加酶抑制劑復(fù)方制劑。

圍產(chǎn)期血流感染的早期診斷、早期治療可以降低病死率、改善預(yù)后，對產(chǎn)婦和嬰兒極為重要。宜盡早完善血培養(yǎng)、明確病原學(xué)診斷，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇適宜的抗菌藥物。