蘇梟，何子文，柳樹群，李海鵬

觀 點

從進化生物學角度談為何中國目前需要動態(tài)清零而非與新冠病毒共存

蘇梟2，何子文3，柳樹群4，李海鵬1

1. 中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所進化基因組學實驗室，上海 200031 2. 中國科學院上海巴斯德研究所，上海 200031 3. 中山大學生命科學學院，廣州 510275 4. 云南大學，云南生物資源保護與利用國家重點實驗室，昆明 650091

自從2021年11月在南非發(fā)現了新冠病毒奧密克戎(Omicron)變異株以來，該變異株迅速取代德爾塔(Delta)變異株成為全球主要流行的變異株[1]。2022年3月初開始的上海疫情便是由奧密克戎變異株所引發(fā)。從2022年4月9日上海的流行病學調查數據來看，新冠病毒新增患者多為無癥狀感染者，和確診病例的比例為24∶1 (https://wsjkw.sh.gov.cn/)。此外，最近發(fā)表于的研究結果表明，與德爾塔變異株相比，奧密克戎變異株所導致的重癥率有所下降(2.6%1.9%)，同時嗅覺喪失的比例也大幅下降(52.7%16.7%)[2]。針對奧密克戎變異株的流行病學和病例特征，一些學者質疑，上海封控付出如此巨大的社會和經濟成本是否值得？也有學者發(fā)表文章，建議中國應立即逐步放棄動態(tài)清零政策而與病毒共存[3]。針對上述爭議，本文將從進化生物學和群體遺傳學的角度闡述，如果我國現階段不采取動態(tài)清零的防疫策略而與病毒共存，會導致什么樣的后果？

新冠病毒是一種正義單鏈RNA病毒(positive- sense single-stranded RNA virus)，其基因組僅有不到3萬個堿基[4,5]，遠小于人類基因組。病毒在侵入人體細胞后會利用宿主細胞的翻譯機器產生病毒蛋白[6,7]，同時使用病毒基因組編碼的RNA依賴性RNA聚合酶復制基因組[8]。由于RNA依賴性RNA聚合酶相比于DNA聚合酶有更高的錯誤率和更低的糾錯能力，且單鏈RNA比雙鏈DNA對細胞環(huán)境誘變劑更為敏感，因此新冠病毒比DNA病毒具有更高的突變率。雖然一部分突變會因導致病毒功能缺陷(如復制和組裝等)而被淘汰，但不可避免地，部分突變會通過增強病毒免疫逃逸能力或病毒與細胞受體結合能力等方式而獲得更高的傳播力(transmiss-ibility)，因而對病毒的進化具有重要作用。新冠病毒的基因組平均突變速率為每年在每個位點有9.69×10–4的可能性發(fā)生一次突變[9]，這意味著在一條傳播鏈上，平均每隔大約12.5天病毒基因組就會發(fā)生一次變化。

新冠肺炎疫情自2019年爆發(fā)以來，已經相繼出現了阿爾法(Alpha)、德爾塔和奧密克戎3個主要的變異株(variant of concern)?；蛘哒f，大約每8個月會出現一個新的主要變異株(圖1)。雖然與德爾塔變異株相比，奧密克戎變異株的重癥率有所下降[2]，但是其顯著增強的傳播力和免疫逃逸能力仍給全球疫情防控帶來巨大挑戰(zhàn)。依據美國疾病控制與預防中心的統(tǒng)計，即便美國擁有相對先進的醫(yī)療條件，在奧密克戎變異株大流行的3月1日到4月8日的時間段內，平均每天死于新冠肺炎的人數依然高達883人(https://covid.cdc.gov/)。因此在國內相對落后的醫(yī)療條件下，考慮到中國人口是美國人口的4倍，60歲以上人口中國是美國的3.94倍，如果完全放開新冠病毒的防控，奧密克戎變異株在中國導致的死亡人數可能會是非常驚人的。

圖1 新冠病毒進化和傳播全景圖顯示阿爾法(Alpha)、德爾塔(Delta)和奧密克戎(Omicron) 3個主要變異株的產生、擴散和局部消亡

箭頭分別指出了主要變異株產生的節(jié)點，表明其相互獨立的起源。攜帶刺突蛋白D614G突變的遺傳背景用淺藍色表示，進化樹上節(jié)點的不同顏色代表不同的大洲（非洲淺藍色，亞洲珊瑚紅，歐洲淺褐色，北美綠色，南美洲品藍色，大洋洲暗青色）。新冠病毒進化樹共包括3 465 961條高質量新冠病毒基因組和流行病學相關元數據的分析結果[9]。新冠病毒基因組瀏覽器的數據獲取自國家基因組科學數據中心https://ngdc.cncb.ac.cn/ncov/apis/，分析和可視化軟件下載自http://www.egps-software.net/egpscloud/eGPS_Desktop.html。

由于新冠病毒的突變率較高，病毒群體在較短時間內便可積累相當數量的突變，這意味著將來很可能出現新的變異株，并且難以預測新變異株在致病力(virulence)和病死率(case fatality rate)上的變化。具體而言，自然選擇在病毒短期和長期的進化過程中均起到關鍵作用。在自然選擇事件中，如果一個變異株因為比其他變異株傳播得更快，則隨著時間的演變，這一變異株的頻率將會逐步增加[10,11]。因此自然選擇的選擇對象始終是病毒的傳播力而非其致病力。病毒的傳播力是由三方面因素共同決定的，即病毒自身因素(如潛伏期、病毒載量和致病力等)、環(huán)境因素(如濕度和溫度)和人群因素(如防疫措施、生活方式、感染史、易感人群比例、疫苗接種率和疫苗有效性等)，因而病毒的傳播力與致病力并不一定存在負相關。如果病毒的傳播力與致病力在進化過程中一定呈負相關，那么許多病毒，比如流感病毒，經過長期的進化就應喪失致病力。但事實并非如此。有關病毒致病力的演變已有一些進化模型例子[12～18]。例如，兔粘液瘤病毒(myxoma virus)曾被用來控制野兔()的群體數量，起初兔粘液瘤病毒的致病力快速降低，但隨后持續(xù)緩慢回升，并且在澳洲和歐洲獨立觀察到的結果均一致[16]。因此，新冠病毒致病力會隨著病毒演變而持續(xù)降低的說法缺乏理論依據?；谀壳袄碚摵蛿祿治龅慕Y果，我們認為隨著時間的演變，新冠病毒致病力的變化很難預測。

從新冠病毒的進化和傳播樹上可以看出，阿爾法、德爾塔和奧密克戎變異株雖然都攜帶刺突蛋白質D614G突變，但均是獨立起源的(圖1)，所以將來的主要變異株會如何演變仍是一個未知數。此外，新冠病毒基因組瀏覽器的分析結果表明，許多同樣的突變在過去的兩年間曾反復發(fā)生[9]。雖然有些位點突變率比較低，但是平均每個位點已經突變了22.1次(657 074/29 701)?；诖?，我們認為倘若放任奧密克戎變異株在中國人群中持續(xù)傳播，即使沒有任何其余外來的病毒毒株，阿爾法、德爾塔和許多變異株的突變仍有很大概率在國內重新產生。特別是當被感染人群數量上升到一定程度的時候，一個個體可能會被兩個或多個毒株(strains)所感染，這或許導致毒株之間的重組，因而未來變異株的致病力還是可能驟然提升至正常人體不可承受之重。

必須強調的是，雖然奧密克戎是目前全球范圍最為流行的變異株，但阿爾法和德爾塔變異株并未消失(圖1)。研究表明，新冠病毒可通過冷鏈擴散[19,20]，同時非奧密克戎變異株向國內的輸入也難以避免[21,22]。因此，一旦放任奧密克戎變異株在國內肆意傳播，加之境外輸入的其他變異株，這將會極大增加病毒重組的風險[23,24]。

新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，新冠病毒之所以能夠快速地適應性進化，是因為自然選擇持續(xù)在無數的毒株中選擇具有更高傳播力的毒株。候選毒株的數目越龐大，則越容易選擇到傳播力更高的毒株，從而加速病毒的適應性進化。因此，根據群體遺傳學理論，我們預期感染人數的增長會不可避免地加速病毒的適應性進化。考慮到中國龐大的人口基數，一旦放任新冠病毒的肆意傳播，這將會迅速增加全球的感染人數，從而進一步加速新冠病毒的適應性進化，給全球抗疫造成更大的壓力。如果在過去的兩年間中國不采取嚴格防控措施，依據人口比例這一參數粗略估計，目前的全球感染人數或許將增加22.8%，病毒所產生的突變數量和其適應性進化速率也同樣會增加22.8%?；诖耍覀冋J為中國大陸在過去兩年的動態(tài)清零政策大大減緩了新冠病毒的適應性進化，為全球抗疫做出了實質貢獻。

那么國內是否應該放開限制，取消動態(tài)清零政策？何時取消？我們認為上述問題需要經過慎重的、多方面的科學研究之后，結合中國的實際情況才能回答。比如新冠病毒致病力的減弱是否存在極限？與疫苗的普及率有何關系？疫苗對人體的保護能力可以維持多長時間？奧密克戎以及將來新的主要變異株的感染是否會帶來嚴重的后遺癥？被新冠病毒感染之后是否能夠有效保護人體不被再次感染？事實上，正如最近的綜述文章[25]所指出的，人們對這些問題的研究才剛剛開始，尚需經過悉心研究才能給出答案。也有研究表明，即便已經實現了全球范圍的大規(guī)模疫苗接種，當前所接種的疫苗因保護力和免疫周期可維持性等原因，也不一定能夠實現有效的群體免疫；如果放棄嚴格管控措施，疫情將會長期持續(xù)存在[26]。針對目前的國際國內疫情形勢我們建議，在及時開展相關科學研究的同時，需特別關注國外有關奧密克戎變異株能否起到類似于活病毒疫苗效果的研究報告，并持續(xù)監(jiān)測分析國外新冠病毒各個變異株的傳播和進化[9,27]，直到有充分的證據表明，新冠病毒變種不再嚴重危害公眾健康；或者待具有高效力(efficacy)的疫苗在國內(特別是老年人群中)大規(guī)模接種之后，再綜合考慮是否調整現有的防疫政策。

總之，從進化生物學和群體遺傳學的分析結果來看，未來可能出現的新冠病毒新變異株的致病力目前很難預測。即便某些低致病力變異株暫時或可起到類似于活病毒疫苗的效果，但由于其進化方向的不可預測性，未來產生具有強免疫逃逸能力和強致病性變異株的可能性仍然存在?？紤]到目前未接種疫苗人群(如嬰幼兒和老年人)的龐大絕對數量，我們建議中國在近期仍然需要維持動態(tài)清零政策而不宜實施與新冠病毒共存策略。同時，我們也呼吁，在具體執(zhí)行動態(tài)清零政策的過程中，各地應加強制度設計并優(yōu)化管理，采取更為靈活主動的應對措施，保障基本民生需求和經濟的發(fā)展。

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2022-04-13;

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2022-04-27

中國科學院B類戰(zhàn)略性先導科技專項(編號：XDPB17)資助[Supported by the Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (No. XDPB17)]

蘇梟，博士，研究員，研究方向：呼吸道感染。E-mail: xsu@ips.ac.cn

何子文，博士，副教授，研究方向：進化生物學與生態(tài)基因組學。E-mail: heziwen@mail.sysu.edu.cn

柳樹群，博士，教授，研究方向：計算生物學。E-mail: shuqunliu@gmail.com

蘇梟，何子文和柳樹群并列第一作者。

李海鵬，博士，研究員，研究方向：進化基因組學和群體基因組學。E-mail: lihaipeng@picb.ac.cn

10.16288/j.yczz.22-107

(責任編委: 施鵬)