王 艷，達(dá)春和，胡杰亮，屈蕾蕾，張媛媛，包 麗，張 強(qiáng)

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，甘肅 白銀 730900

化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對機(jī)體的正常器官、組織也有較大的損傷。損傷達(dá)到一定程度將促使細(xì)胞釋放大量的炎癥因子入血，引發(fā)全身出現(xiàn)炎癥級聯(lián)樣反應(yīng)。患者出現(xiàn)高熱、嘔吐、呼吸急促等急性癥狀［1］。有學(xué)者認(rèn)為，苦參堿具有減輕炎性反應(yīng)及化療增敏作用［2］。因此，本研究擬通過在胃癌化療過程中聯(lián)用苦參堿，評估患者化療后副反應(yīng)發(fā)生率及苦參堿對磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）、血 清 淀 粉 樣 蛋 白A（serum amyloid A，SAA）兩項(xiàng)反應(yīng)炎癥程度的指標(biāo)和治療后血清中腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA724 水平是否存在影響，以了解苦參堿是否具有緩解胃癌化療引起的全身炎癥反應(yīng)及是否具有化療增敏作用，并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2017年2月至2019年12月甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的Ⅱ～Ⅲ期胃癌術(shù)后患者138 例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，最終完成隨訪患者共126例。觀察組70 例，其中男38 例，女32 例；平均年齡（60.98±1.17）歲。對照組56例，其中男34例，女22 例；平均年齡（60.48±1.41）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）入選病例通過臨床診斷及胃鏡取材病理學(xué)檢查，診斷結(jié)果與國際中晚期胃癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］相符者；2）預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月，且功能狀態(tài)評分（KPS）≥70分［4］者；3）該研究得到醫(yī)學(xué)倫理委員會的認(rèn)可，入組患者均對研究知情、同意，并按照要求在知情同意書上簽字。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）伴隨嚴(yán)重臟器疾病及肝腎功能不全者；2）認(rèn)知功能障礙及智力障礙者；3）臨床資料不全者；4）既往接受過化療者；5）既往存在藥物過敏史者。

1.4 治療方案對照組給予單純FOLFOX 化療方案。FOLFOX 方案：（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-Fu）：采用雙周方案。奧沙利鉑（上海葉源生物科技公司，批號：S24033，25 mg/支）85 mg/m2，靜脈滴注；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022391，100 mg/支）200 mg/m2，靜脈滴注；氟尿嘧啶（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959，250 mg/支）600 mg/m2，靜脈滴注。以上藥物均每日1 次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予苦參堿注射液（內(nèi)蒙古愛普爾藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H15021078，100 mg/支）20 mL+生理鹽水250 mL靜脈滴注，每日1次，連用21天［5］。

1.5 評價(jià)指標(biāo)

1.5.1 不良反應(yīng) 觀察兩組患者惡心、腹瀉、發(fā)熱、脫發(fā)、口腔潰瘍、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5.2 炎癥標(biāo)志物檢測 采集患者靜脈血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測血清PLA2、SAA水平。

1.5.3 腫瘤標(biāo)記物檢測 采集患者靜脈血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，檢測化療后胃腸道特異性腫瘤標(biāo)記物CEA、CA199、CA724水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)比較，采用單因素方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)惡心、脫發(fā)、腹瀉、發(fā)熱、口腔潰瘍、靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

2.2 血清中PLA2、SAA 水平觀察組的PLA2、SAA水平分別為6.39 U/mL、11.27 mg/mL，對照組分別為8.55 U/mL、14.62 mg/mL，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 腫瘤標(biāo)記物兩組CEA-3、CEA-6、CEA12、CA199-3、CA199-6、CA199-12、CA724-3、CA724-6、CA724-12等腫瘤標(biāo)記物水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)記物平均值比較

3 討論

苦參堿具有明顯的抗腫瘤作用，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡且無明顯毒副作用［6］。有研究［7］經(jīng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，苦參堿主要作用于腫瘤細(xì)胞的G1/S期轉(zhuǎn)換點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞G1期發(fā)生阻滯，抑制其增殖。并且這種抑制作用呈時(shí)間-劑量依賴型［8］。另外還有研究［9］證實(shí)，苦參堿抑制了端粒酶的活性及下調(diào)周期素PCNA。同時(shí)一些體外研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿作用于腫瘤細(xì)胞后，可促進(jìn)細(xì)胞體積縮小、染色質(zhì)聚集、胞漿中出現(xiàn)顆粒、核仁消失，并且抑制了蛋白絡(luò)氨酸激酶活性，促進(jìn)了周期蛋白依賴激酶抑制劑細(xì)胞周期蛋白p27kipl的表達(dá)［10-11］。

本研究對化療患者進(jìn)行為期8 個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示，觀察組在化療開始后，惡心、脫發(fā)、腹瀉、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。筆者認(rèn)為，這是由于苦參堿對肝細(xì)胞的保護(hù)作用引起的。肝細(xì)胞是人體最重要的解毒器官，目前主要的化療藥物，其毒性反應(yīng)主要通過肝細(xì)胞進(jìn)行代謝清除。由于苦參堿在患者體內(nèi)逐步形成穩(wěn)定的高血藥濃度，促進(jìn)了患者體內(nèi)對細(xì)胞毒性藥物的解毒作用，總體上減輕了化療帶來的副作用［12-13］。治療后，觀察組血清中PLA2、SAA 水平明顯低于對照組，可見苦參堿可以顯著降低炎癥標(biāo)志物水平和全身炎癥綜合征的發(fā)生率。近年有研究發(fā)現(xiàn)，Oxy和苦參堿Mat 有抗過敏作用，可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)大鼠腹腔肥大細(xì)胞組織胺釋放，可有效抑制IgE 交聯(lián)及組胺、白三烯等介質(zhì)釋放，并具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、減輕炎癥的作用［14］。同時(shí)苦參堿可抑制腫瘤產(chǎn)生的各類毒性炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥介質(zhì)引起的全身級聯(lián)反應(yīng)［15］。另外，化療后，兩組腫瘤標(biāo)記物水平呈現(xiàn)逐步下降趨勢，且觀察組降低程度優(yōu)于對照組。這可能是因?yàn)榭鄥A的效能由時(shí)間-劑量依賴特性決定，隨著化療后時(shí)間的延長，苦參堿在患者體內(nèi)開始顯現(xiàn)協(xié)同增敏效應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞多重耐藥基因P-gp 和MRP基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)奧沙利鉑及5-Fu 的高濃度，促進(jìn)患者腫瘤細(xì)胞的壞死和凋亡［16-17］。

綜上所述，苦參堿聯(lián)合FOLFOX 化療方案治療胃癌，可以增強(qiáng)化療效果，起到協(xié)同增效作用，且隨著時(shí)間的逐步延長，有效降低了腫瘤細(xì)胞的多重耐藥性［18-19］，減輕了惡心、腹瀉、發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生率［20-21］。但本課題研究中尚存在一定不足，由于隨訪時(shí)間較長，部分患者失去隨訪，一定程度上降低了結(jié)果的準(zhǔn)確性。且隨訪時(shí)間越長，難度越大，妨礙了課題組進(jìn)行更為長期的密切跟蹤調(diào)查。今后，我們將進(jìn)一步延長術(shù)后隨訪時(shí)間。另外，更應(yīng)開展體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，探究苦參堿對腫瘤細(xì)胞作用的具體分子生物學(xué)機(jī)制。