田文國(guó)，王春芳，陳金鵬，劉 毅，蓋曉紅，任 濤，田成旺*

中藥抗阿爾茨海默病的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

田文國(guó)1, 2，王春芳1, 2，陳金鵬2, 3, 4，劉 毅2, 3, 4，蓋曉紅2, 3, 4，任 濤2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2.天津藥物研究院，天津 300462 3.天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 4.釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

阿爾茨海默病是目前威脅老年人健康與生存的主要疾病之一。隨著中國(guó)人口老齡化逐漸加深，其發(fā)病率和死亡率也在逐年升高。阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的病理過(guò)程十分復(fù)雜，多種機(jī)制參與其中，而中藥具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，對(duì)于具有復(fù)雜病理機(jī)制的阿爾茨海默病具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)和潛力。以中藥防治阿爾茨海默病為切入點(diǎn)，對(duì)近年來(lái)單味中藥及其有效部位、有效成分和中藥復(fù)方抗阿爾茨海默病作用機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為中藥治療阿爾茨海默病提供理論依據(jù)。

阿爾茨海默??；遠(yuǎn)志皂苷；人參皂苷；鉤藤堿；丹參酮IIA；五味子乙素；作用機(jī)制

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是以認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者主要集中在中老年期，臨床上多表現(xiàn)為記憶減退、語(yǔ)言障礙、定位障礙、情緒失控及行為失調(diào)等，以致患者生活無(wú)法自理，甚至?xí)＜吧黐1]。目前對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)說(shuō)，研究主要指向其與自由基損傷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積、Tau蛋白磷酸化等有關(guān)，病理特征主要表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)炎癥、特定腦區(qū)域神經(jīng)元和突觸丟失、大腦皮層含有大量的老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)[2]。在中國(guó)古代醫(yī)籍中類(lèi)似AD的描述常見(jiàn)于呆證、健忘、語(yǔ)言錯(cuò)亂等病癥[3]，中醫(yī)辨證論治常將其與心、肝、脾、腎相聯(lián)系，認(rèn)為氣血虧虛，則神明失養(yǎng)；瘀血阻竅，則腦脈痹阻；痰濁上蒙，則清竅被阻；腎精不足，則髓海失養(yǎng)[4]。

目前臨床上治療AD的藥物主要為中樞膽堿酯酶抑制劑如卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、石杉?jí)A甲和-甲基--天門(mén)冬氨酸受體拮抗藥如美金剛[5]。但隨著AD病情的加重，能釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元會(huì)越來(lái)越少，所以目前這些藥物并不能逆轉(zhuǎn)AD的病情進(jìn)展，在臨床上的應(yīng)用具有一定的局限性。而現(xiàn)代藥理研究表明，中藥藥效物質(zhì)可通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡、減少Aβ生成、抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化、降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、改善線粒體功能、改善血腦屏障的通透性、調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路、調(diào)節(jié)腸道菌群等多途徑干預(yù)AD發(fā)病進(jìn)程，不良反應(yīng)少，近年來(lái)在防治AD中起到了越來(lái)越重要的作用。

單味中藥是傳統(tǒng)中藥方劑的基本組成單位，有效部位可以視為一個(gè)小復(fù)方，體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的藥效特點(diǎn)，有效成分則體現(xiàn)了藥物發(fā)揮作用的最基礎(chǔ)物質(zhì)，而中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的主要形式。所以本文以中藥抗AD的作用機(jī)制為切入點(diǎn)，綜述了近年來(lái)單味中藥及其有效部位、有效成分和中藥復(fù)方抗AD作用機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為中藥治療AD提供理論依據(jù)。

1 單味中藥及其有效部位

單味中藥是傳統(tǒng)中藥方劑的最基本組成單位，有效部位則可以視為一個(gè)小復(fù)方，它既能體現(xiàn)中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮藥效的特點(diǎn)，又能使藥物有效成分更加富集，從而增強(qiáng)療效。在治療AD的中藥中，安神類(lèi)、補(bǔ)虛類(lèi)、平肝息風(fēng)類(lèi)、清熱類(lèi)、活血化瘀類(lèi)、收澀類(lèi)已有研究文獻(xiàn)報(bào)道[4]，如遠(yuǎn)志、人參、鉤藤、梔子、丹參、五味子等，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)這些單味中藥及其有效部位對(duì)AD具有較好的治療效果。

1.1 遠(yuǎn)志及其有效部位

遠(yuǎn)志為遠(yuǎn)志科植物遠(yuǎn)志W(wǎng)illd.或卵葉遠(yuǎn)志L.的干燥根，最早見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，因其有助于智力發(fā)育而得名。遠(yuǎn)志具有安神益智、交通心腎、祛痰、消腫的功效，可應(yīng)用于治療健忘、神智失常等大腦中樞漸退性疾病，其抗AD作用主要涉及到調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制大腦神經(jīng)元凋亡等。曹杜娟等[6]用遠(yuǎn)志水煎液0.50、0.25 g/mL，連續(xù)ig-半乳糖致衰老和定向注射鵝膏蕈氨酸建立雄性Wistar AD大鼠模型2周，結(jié)果表明，遠(yuǎn)志水煎液可改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其抗AD機(jī)制為可使AD大鼠海馬體海馬突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，表明遠(yuǎn)志可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)改善AD病癥。此外，彭芳等[7]研究發(fā)現(xiàn)雄性淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）模型AD小鼠連續(xù)3個(gè)月ig遠(yuǎn)志75%乙醇提取物50、100、200 mg/(kg?d)，研究結(jié)果表明，其可調(diào)節(jié)AD小鼠腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）/BDNF酪氨酸激酶受體B（tyrosine receptor kinase B，Trk B）信號(hào)通路及減少Aβ沉積，進(jìn)而到抗AD作用。除上述作用機(jī)制外，還有研究表明，遠(yuǎn)志還可通過(guò)維護(hù)AD大鼠海馬神經(jīng)元正常生長(zhǎng)[8]，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸[9]，降低腦組織炎癥損傷及抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸達(dá)到抗AD的作用[10-11]，以上研究提示遠(yuǎn)志可通過(guò)多種作用機(jī)制達(dá)到抗AD的治療效果。

1.2 人參及其有效部位

人參為五加科植物人參C.A.Mey.的干燥根和根莖，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品，其具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智的功效，有良好的抗衰老及調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用，現(xiàn)代藥理研究表明其抗AD作用主要涉及到抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抑制大腦神經(jīng)元凋亡等。如閆偉[12]發(fā)現(xiàn)62.5 μg/mL人參水提取物可通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性和對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y起保護(hù)作用，達(dá)到抗AD作用。Zhao等[13]研究了人參總皂苷對(duì)老齡C57BL/6J雄性小鼠的記憶力影響，實(shí)驗(yàn)表明AD小鼠連續(xù)ig人參總皂苷0.028%、0.056%、0.112% 4個(gè)月，1 mL/d，可改善老齡小鼠的認(rèn)知功能損傷，其機(jī)制與增強(qiáng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性有關(guān)，表明人參皂苷可通過(guò)抗氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。以上數(shù)據(jù)證實(shí)，人參可發(fā)揮多途徑抗AD作用，且人參總皂苷可能為抗AD的主要活性成分。

1.3 鉤藤及其有效部位

鉤藤為茜草科植物鉤藤(Miq.) Miq.ex Havil.、大葉鉤藤Wall.、毛鉤藤Havil.、華鉤藤(Oliv.) Havil.或無(wú)柄果鉤藤Roxb.的干燥帶鉤莖枝，功效為清熱平肝、息風(fēng)定驚，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明其抗AD機(jī)制主要涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抑制氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。Shin等[14]利用5個(gè)AD相關(guān)基因家族突變的轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠ig鉤藤水煎液400 mg/kg，隔1 d 1次，連續(xù)4周可顯著緩解AD小鼠Aβ沉積及Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)病理。蘇華等[15]用三氯化鋁（AlCl3）誘發(fā)斑馬魚(yú)AD模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明28 ℃的養(yǎng)魚(yú)用水中鉤藤總生物堿33 μg/mL可明顯提高AD斑馬魚(yú)的運(yùn)動(dòng)功能和反應(yīng)能力，此外，還有研究顯示鉤藤可通過(guò)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達(dá)，進(jìn)而減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)[16]，鉤藤總生物堿還可通過(guò)抑制AChE活性[17]及神經(jīng)原纖維形成[18]，發(fā)揮多途徑抗AD效果，并提示其有望開(kāi)發(fā)為中樞AChE抑制劑。

1.4 梔子及其有效部位

梔子為茜草科植物梔子Ellis的干燥成熟果實(shí)，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)桅子可緩解AD病癥，其抗AD機(jī)制主要涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抗炎、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。張銳等[19]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究梔子抗AD作用機(jī)制，分子對(duì)接表明60%以上的梔子有效成分可與AD相關(guān)靶點(diǎn)結(jié)合，顯示了梔子防治AD的良好前景。左月明等[20]研究了梔子70%乙醇提取物對(duì)ip半乳糖與結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈及腦室注Aβ的多因性AD（heterogeneity/multi-factors Alzheimer’s disease，H/MAD）模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD大鼠ig 70%乙醇提取物［1.05 g/(kg?d)］，可有效提高AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，同時(shí)AD模型大鼠顯示血清中過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）的活力增強(qiáng)，AchE含量降低，表明其可通過(guò)增強(qiáng)CAT的活力和降低AchE含量，證實(shí)了梔子通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)達(dá)到抗AD作用。

1.5 丹參及其有效部位

丹參為唇形科植物丹參Bunge的干燥根和根莖，具有通經(jīng)止痛、涼血消癰、活血祛瘀、清心除煩的功效，丹參對(duì)AD具有多種神經(jīng)保護(hù)作用，如抑制氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗炎等。張明勇[21]將Aβ1-42多肽單體采用4 ℃孵育24 h成功制備得到Aβ1-42寡聚體，用10 μmol/L Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，建立AD細(xì)胞模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丹參水煎液100 μg/mL能顯著地提高模型細(xì)胞的活性，表明其有神經(jīng)保護(hù)作用。張淑玲等[22]觀察丹參總多糖對(duì)APP小鼠模型的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)小鼠ig丹參多糖低、中、高劑量［50、100、200 mg/(kg?d)］60 d后可有效降低AD小鼠大腦細(xì)胞凋亡相關(guān)因子B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表達(dá)，提示丹參多糖抗AD機(jī)制可能為通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)而減少神經(jīng)元的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

1.6 五味子及其有效部位

五味子為木蘭科植物五味子(Turcz.) Baill.的干燥成熟果實(shí)，習(xí)稱(chēng)“北五味子”，具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心之功效。其抗AD機(jī)制主要包括抑制氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗炎等，如劉國(guó)輝等[23]采用‐半乳糖誘導(dǎo)建立AD大鼠模型，ig五味子水提液2 mL/(kg?d)，連續(xù)40 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，五味子可使下丘腦丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量降低，SOD活性升高，下丘腦切片中淀粉樣沉淀較少，由此推測(cè)五味子抗AD的作用機(jī)制涉及抑制自由基損傷。五味子多糖及五味子總木脂素為五味子抗AD的主要有效部位，Xu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，五味子多糖260 mg/(kg?d)可顯著改善Aβ1-42誘導(dǎo)AD小鼠的認(rèn)知功能和組織病理學(xué)改變，減少Aβ的沉積，下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和海馬膠質(zhì)細(xì)胞的活化。而五味子總木脂素可通過(guò)上調(diào)基因表達(dá)，降低和基因表達(dá)，進(jìn)而抑制Aβ所致的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，改善AD病癥[25]。提示五味子及其有效部位具有良好的抗AD應(yīng)用前景。

除上述單味中藥及其有效部位外，近年來(lái)還有一大批單味中藥被發(fā)現(xiàn)具有抗AD活性，為抗AD中藥的開(kāi)發(fā)提供了巨大的資源庫(kù)，見(jiàn)表1。

2 中藥有效成分

中藥有效成分是中藥發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，隨著中藥提取分離技術(shù)取得了一定的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)中藥遠(yuǎn)志中遠(yuǎn)志皂苷、人參中人參皂苷類(lèi)及其糖肽類(lèi)、鉤藤中鉤藤堿和異鉤藤堿、梔子中梔子苷和西紅花苷及藏紅花色素、丹參中丹參酮IIA及丹參酚酸A、五味子中五味子乙素和五味子醇甲及五味子酸性多糖等多種有效成分在治療AD中具有明顯的治療作用，已成為抗AD領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

表1 抗AD的中藥及其作用機(jī)制

2.1 遠(yuǎn)志皂苷

遠(yuǎn)志皂苷是遠(yuǎn)志的主要活性成分，目前遠(yuǎn)志皂苷被廣泛應(yīng)用于遠(yuǎn)志益智機(jī)制的研究中，如劉瑩等[45]觀察遠(yuǎn)志皂苷對(duì)轉(zhuǎn)基因果蠅AD模型的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示使用2%遠(yuǎn)志皂苷培養(yǎng)基連續(xù)喂養(yǎng)5 d，能提高轉(zhuǎn)基因果蠅AD模型的運(yùn)動(dòng)和記憶能力，且可延長(zhǎng)其壽命，提示遠(yuǎn)志皂苷可調(diào)節(jié)Tau蛋白表達(dá)，減輕AD病癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，在APP/早老蛋白1（presenilin 1，）轉(zhuǎn)基因4個(gè)月大雄性AD小鼠中，連續(xù)ig低、中、高劑量［20、40、80 mg/(kg?d)］細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷均可逆轉(zhuǎn)AD小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，推測(cè)其抗AD機(jī)制與抑制線粒體膜電位丟失進(jìn)而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元凋亡有關(guān)[46]。以上報(bào)道表明遠(yuǎn)志皂苷可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及改善線粒體功能等多途徑發(fā)揮抗AD作用，提示其具有潛力開(kāi)發(fā)為抗AD治療藥物。

2.2 人參皂苷類(lèi)及糖肽類(lèi)

人參作為傳統(tǒng)的安神益智類(lèi)中藥，其抗AD有效成分主要指人參皂苷類(lèi)及糖肽類(lèi)，已有大量文獻(xiàn)證實(shí)其抗AD療效。如Wang等[47]研究了人參皂苷Rg1對(duì)慢性拘束應(yīng)激AD雄性小鼠的影響，結(jié)果表明，連續(xù)ig人參皂苷Rg12、5 mg/(kg?d) 8周能降低小鼠額葉皮層活性氧化物的生成，進(jìn)而減輕神經(jīng)元氧化損傷。Quan等[48]觀察人參皂苷Rg1對(duì)Aβ1–42誘導(dǎo)的AD模型大鼠海馬組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）和胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)ip 10 mg/(kg?d)人參皂苷Rg128 d可顯著改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，減輕海馬組織病理異常，降低Aβ水平，提高PPARγ和IDE表達(dá)，達(dá)到抗AD作用。還有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg5可改善鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)AD大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，研究表明，高劑量［20 mg/(kg?d)］人參皂苷Rg5組連續(xù)給藥28 d，能顯著降低STZ誘導(dǎo)AD大鼠大腦皮層及海馬中AChE活性和抑制促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，表明人參皂苷Rg5可通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)、降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)進(jìn)而改善AD病癥[49]。此外，人參皂苷Re、Rd在促進(jìn)神經(jīng)元分化，改善膽堿能系統(tǒng)中也發(fā)揮了重要作用[50]。除人參皂苷具有抗AD作用外，還有研究表明連續(xù)ip人參糖肽-6高、中劑量［160、80 mg/(kg?d)］35 d，可顯著改善Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠，其機(jī)制可能為通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，從而減少AD大鼠老年斑的形成，達(dá)到改善AD的效果[51]。以上研究報(bào)道證實(shí)了人參多種皂苷具有廣泛的抗AD活性，且在人參總皂苷中含量最高的人參皂苷Rg1可發(fā)揮多途徑抗AD療效，提示其可作為抗AD單體藥物。

2.3 鉤藤堿和異鉤藤堿

鉤藤的主要活性成分為生物堿類(lèi)，主要有異鉤藤堿、鉤藤堿、毛鉤藤堿、去氫毛鉤藤堿等，其中以異鉤藤堿和鉤藤堿的含量最高，對(duì)神經(jīng)元有良好的保護(hù)作用。研究表明，分別用鉤藤堿和異鉤藤堿10、50 μg/mL預(yù)處理Aβ25?35誘導(dǎo)的AD大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞，顯著提高了PC12細(xì)胞活力[52]，其神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載和Tau蛋白過(guò)度磷酸化介導(dǎo)的，而且異鉤藤堿還可通過(guò)抑制PC12細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的線粒體信號(hào)通路[53]，進(jìn)而影響AD病程進(jìn)展。以上研究提示異鉤藤堿及鉤藤堿可作為治療AD及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在療效藥物，為將來(lái)作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效藥物提供科學(xué)依據(jù)。

2.4 梔子苷、西紅花苷及藏紅花色素

梔子苷是梔子中含有的一種環(huán)烯醚萜苷類(lèi)化合物，具有多種藥理活性，如降血糖、抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等作用，被視為梔子主要的抗AD活性成分，董璐萌[54]采用APP/PS1/Tau蛋白三轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠研究梔子苷抗AD機(jī)制，結(jié)果顯示，連續(xù)ig梔子苷100 mg/(kg?d) 8周，小鼠海馬神經(jīng)元糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）蛋白表達(dá)水平顯著降低，基因表達(dá)水平上調(diào)，提示梔子苷能夠通過(guò)減少Aβ沉積、抑制Tau蛋白磷酸化和抗神經(jīng)元凋亡達(dá)到抗AD的目的。陳安春等[55]采用AlCl3建立AD大鼠模型，連續(xù)ip梔子苷高劑量溶液90 mg/(kg?d) 70 d，蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）檢測(cè)海馬細(xì)胞形態(tài)變化，結(jié)果表明梔子苷對(duì)大鼠海馬組織的損傷有抑制作用，進(jìn)而達(dá)到抗AD作用。此外，Morelli等[56]研究發(fā)現(xiàn)梔子中西紅花苷可通過(guò)抑制Aβ聚集，減輕Aβ的神經(jīng)毒性進(jìn)而發(fā)揮抗AD作用。藏紅花色素GJ-4是從梔子中提取分離出的一種藏紅花色素富集的活性成分，臧彩霞等[57]發(fā)現(xiàn)其也能提高AD小鼠的空間探索和學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制為抑制大腦皮層及海馬神經(jīng)元的凋亡和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。以上研究表明除梔子苷外，梔子西紅花苷及藏紅花色素GJ-4在治療AD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也具有良好的應(yīng)用前景。

2.5 丹參酮IIA及丹參酚酸A

丹參的主要活性成分為丹參酮類(lèi)，有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等藥理作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮類(lèi)在AD的預(yù)防和治療中表現(xiàn)出了潛在價(jià)值和巨大前景，其中丹參酮IIA在抗AD作用中處于首要地位。蔣平等[58]采用Aβ蛋白注射法建立AD大鼠模型，連續(xù)ig丹參酮IIA50 mg/(kg?d) 15 d，發(fā)現(xiàn)其可降低AD大鼠顳葉中基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinases-2，）mRNA及iNOS的表達(dá)，進(jìn)而改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提示其機(jī)制為通過(guò)抑制氧化應(yīng)激來(lái)實(shí)現(xiàn)的。還有研究發(fā)現(xiàn)，在Aβ1-42誘導(dǎo)的AD大鼠模型中，持續(xù)ip丹參酮IIA8 mg/(kg?d) 30 d，丹參酮IIA組能顯著抑制NF-κB的活性，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，激活SOD進(jìn)而減少超氧化物的生成，發(fā)揮抗AD作用[59]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)丹參酚酸A可顯著抑制Aβ的自聚集和預(yù)先分解神經(jīng)原纖維纏結(jié)，通過(guò)螯合金屬離子減少活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的形成，達(dá)到抗AD的效果[60]。以上研究表明，丹參酮IIA及丹參酚酸A在防治AD方面起到了一定的作用。

2.6 五味子乙素、五味子醇甲及五味子酸性多糖

五味子的成分主要有木脂素、有機(jī)酸、揮發(fā)油和多糖等，在木脂素中，五味子乙素、五味子醇甲及多糖類(lèi)五味子酸性多糖具有抗氧化、保護(hù)神經(jīng)元等藥理作用。李佳芮等[61]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素能改善-半乳糖和氫溴酸東莨菪堿誘導(dǎo)的AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，研究表明，連續(xù)ip五味子乙素0.5 g/(kg?d) 30 d，HE染色顯示AD小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞水腫明顯減輕，流式細(xì)胞術(shù)顯示凋亡細(xì)胞明顯減少，免疫印跡法與免疫組織化學(xué)顯示Bax、C型Caspase-3（C-Caspase-3）、C型Caspase-9（C-Caspase-9）蛋白的表達(dá)明顯降低，提示五味子乙素抗AD機(jī)制與抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。李賀等[62]觀察五味子酸性多糖對(duì)Aβ25-35致AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的改善作用，發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig五味子酸性多糖20 mg/(kg?d)14 d，免疫印跡法檢測(cè)結(jié)果表明小鼠海馬組織中磷酸化蛋白TauSer199、TauSer396、TauSer404及GSK-3β表達(dá)水平明顯降低，提示五味子酸性多糖抗AD作用與其降低海馬組織中Tau蛋白磷酸化水平有關(guān)。此外，還有研究表明五味子醇甲可通過(guò)抗氧化作用防治AD，其機(jī)制可能與降低ROS含量、下調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）蛋白表達(dá)有關(guān)[63-64]。除上述中藥有效成分外，其他中藥有效成分對(duì)AD的作用見(jiàn)表2。

表2 抗AD的中藥有效成分及其作用機(jī)制

3 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方及其制劑是目前中醫(yī)臨床用藥的主要形式，凝聚了世代醫(yī)者的智慧經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，是中醫(yī)藥寶庫(kù)的精華部分。研究發(fā)現(xiàn)許多經(jīng)典名方和現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑具有較好的防治AD的作用，如補(bǔ)腎益智方、六味地黃湯、黃連解毒湯、地黃飲子、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、滌痰湯等。

3.1 補(bǔ)腎益智方

補(bǔ)腎益智方由枸杞、黨參、山萸肉、白術(shù)、熟地、益智仁、郁金、當(dāng)歸、石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎11味藥組成，具有補(bǔ)腎健腦、活血益氣、醒腦開(kāi)竅等功效，在干預(yù)老年遺忘型輕度認(rèn)知障礙中取得了較好的臨床效果[85]。Hou等[86]通過(guò)-半乳糖加鵝膏蕈氨酸（ibotenic acid，IBO）建立了大鼠AD模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ip補(bǔ)腎益智方低、中、高劑量［1.46、2.92、5.84 g/(kg?d)］連續(xù)4周，可改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能為通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）信號(hào)通路及中樞膽堿能系統(tǒng)等途徑發(fā)揮抗AD作用。Cai等[87]利用系統(tǒng)藥理學(xué)研究補(bǔ)腎益智方對(duì)APP/PS1 AD模型小鼠認(rèn)知功能障礙的治療作用，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)調(diào)節(jié)Aβ代謝和抑制神經(jīng)元凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)抗AD作用。此外，還有研究表明，補(bǔ)腎益智方還能夠通過(guò)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制大腦炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到改善AD癥狀的作用[88-89]。

3.2 六味地黃湯

六味地黃湯中含有茯苓、山藥、山茱萸、牡丹皮、澤瀉、熟地黃6味中藥，具有滋陰補(bǔ)腎的功效，因其可治療腎陰虛引起的相關(guān)癥狀，還可以起到降血糖的作用，并且其在保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)方面有一定影響，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善自由基代謝和大腦功能，所以適用于AD患者。李孟宇[90]利用10月齡雄性/雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠研究六味地黃湯抗AD機(jī)制，實(shí)驗(yàn)表明，連續(xù)ig六味地黃湯10 g/(kg?d) 117 d后，可增加AD小鼠海馬CA3區(qū)尼氏小體數(shù)量，降低AD小鼠腦中小膠質(zhì)細(xì)胞活化和增加神經(jīng)元數(shù)量，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，還有研究表明，該復(fù)方中地黃糖苷還可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和腸道菌群的紊亂進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙，達(dá)到治療AD的效果[91-92]。

3.3 黃連解毒湯

黃連解毒湯為清熱解毒代表方劑，由黃連、黃芩、黃柏、梔子4味中藥組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有預(yù)防神經(jīng)元損傷、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間和抑制免疫反應(yīng)等多種功能[93]。Gu等[94]發(fā)現(xiàn)大鼠連續(xù)ig黃連解毒湯3.5 g/(kg?d) 1周，可上調(diào)注射-半乳糖和Aβ25-35-IBO AD大鼠外周系統(tǒng)AMP-活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、SOD及轉(zhuǎn)錄沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator of transcription 1，SIRT1）水平，下調(diào)MDA含量，其治療AD的潛在機(jī)制與緩解氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和能量代謝有關(guān)。馮佩[95]探討黃連解毒湯對(duì)/雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠影響，結(jié)果表明，連續(xù)ig黃連解毒湯433 mg/(kg?d) 6個(gè)月，可顯著抑制AD小鼠腦內(nèi)基因表達(dá)，阻止Aβ沉積，表明其具有較好的預(yù)防及治療AD作用。除上述機(jī)制外，還有研究表明，黃連解毒湯可通過(guò)抑制腸道失調(diào)和脂質(zhì)代謝紊亂及相關(guān)的Aβ積累，調(diào)節(jié)腦-腸軸進(jìn)而逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙[96]。

3.4 地黃飲子

地黃飲子由肉蓯蓉、巴戟天、熟地黃、山茱萸、附子、肉桂、麥冬、石斛、五味子、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓、薄荷、生姜、大棗15味藥組成，具有補(bǔ)腎填精、化痰開(kāi)竅的功效。臨床研究表明，地黃飲子可明顯改善AD患者的認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)少[97]。張麗等[98]研究表明，AD患者地黃飲子復(fù)方顆粒劑1劑/d，治療3個(gè)月，免疫印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AD患者血清Notch1信號(hào)蛋白及解整合素-金屬蛋白酶10（A-disitegrin and metalloprotease 10，ADAM10）顯著上升、β類(lèi)淀粉前體蛋白內(nèi)切酶1（β-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1）顯著下降，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)血清學(xué)丙烯醛濃度降低，表明其抗AD機(jī)制可能為增加Notch1促進(jìn)神經(jīng)再生，上調(diào)ADAM10、降低BACE1濃度以促進(jìn)APP分解，達(dá)到抗AD作用。此外，地黃飲子還可通過(guò)保護(hù)線粒體免受病理?yè)p傷而改善APP/PS1模型AD小鼠的認(rèn)知功能和能量代謝[99]。

3.5 補(bǔ)陽(yáng)還五湯

補(bǔ)陽(yáng)還五湯由黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍、桃仁、紅花7味藥組成，具有補(bǔ)氣、活血、化瘀通絡(luò)的功效。臨床對(duì)AD患者應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療，發(fā)現(xiàn)其能顯著提高AD患者的認(rèn)知功能及活動(dòng)能力，治療效果顯著[100]。費(fèi)洪新等[101]利用雄性/雙轉(zhuǎn)基因小鼠研究補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)AD小鼠的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig補(bǔ)陽(yáng)還五湯高、中劑量［37.06、18.53 g/(kg?d)］28 d后，海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)神經(jīng)元形態(tài)明顯改善，其抗AD機(jī)制可能為維持AD小鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)，降低Aβ，從而起到抗AD的作用。此外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯高、中劑量還可以有效抑制/雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠海馬組織中凋亡因子的表達(dá)，減少海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而提高AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[102]。另有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯還能通過(guò)RAGE/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）通路調(diào)節(jié)24 μmol/L Aβ25-35建立的AD大鼠模型的Aβ代謝，發(fā)揮抗AD作用[103]，且補(bǔ)陽(yáng)還五湯還可通過(guò)改善血腦屏障通透性，發(fā)揮抗AD作用[104]。

3.6 滌痰湯

滌痰湯由天南星、半夏、枳實(shí)、茯苓、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草9味藥組成，其功效為化痰開(kāi)竅，因而可減輕AD患者的記憶障礙。研究表明，海馬定位注射Aβ1-42雄性SD模型AD大鼠連續(xù)ig滌痰湯10 mg/(kg?d) 4周，可通過(guò)激活磷酸酯酶2A（phosphoesterase 2A，PP2A）、抑制GSK-3β表達(dá)，從而減輕AD大鼠Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[105]。彭靜等[106]研究滌痰湯對(duì)-半乳糖誘導(dǎo)的AD模型大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig滌痰湯低、高劑量［4.275、8.55 g/(kg?d)］4周，AD大鼠GSH-Px水平和抗氧化能力較模型組明顯上升，表明其也可通過(guò)對(duì)氧自由基清除達(dá)到抗AD的效果。此外，還有研究表明滌痰湯通過(guò)減少AD模型大鼠大腦Aβ的生成，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[107]。除上述復(fù)方外，其他中藥復(fù)方對(duì)AD的治療也具有較好的療效，見(jiàn)表3。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

中藥作為我國(guó)寶貴的醫(yī)療文化遺產(chǎn)，資源十分豐富，有著悠久的應(yīng)用歷史。中醫(yī)一直強(qiáng)調(diào)整體論和辨證法，在治療上具有多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)。目前中藥在預(yù)防和治療AD方面已積累了豐富的理論和大量的寶貴經(jīng)驗(yàn)，中藥防治AD的優(yōu)勢(shì)在于中藥多靶點(diǎn)調(diào)控可能比單靶點(diǎn)拮抗劑更具有優(yōu)勢(shì)，并且中藥多成分可發(fā)揮多種協(xié)同作用，能降低藥物的不良反應(yīng)。

本文圍繞中藥抗AD的作用及其機(jī)制研究，綜述了中藥可通過(guò)抑制神經(jīng)元的凋亡、減少Aβ的生成、抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化、降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、改善線粒體功能、調(diào)節(jié)血腦屏障、調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路、調(diào)節(jié)腸道菌群等發(fā)揮抗AD作用，對(duì)病情漸進(jìn)加重，難以逆轉(zhuǎn)的這種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可延緩其病程發(fā)展，極大地減輕患者家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者的生活質(zhì)量，因而具有良好的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。但目前中藥抗AD的研究還存在著亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。首先，中藥有效成分復(fù)雜多樣，可以作用于多個(gè)靶點(diǎn)和多個(gè)信號(hào)通路，各成分關(guān)系有待明確，致使很多中藥抗AD的作用療效穩(wěn)定性不佳。其次，AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其病理過(guò)程復(fù)雜，受多種因素影響，中藥抗AD機(jī)制研究起步較晚，目前主要保持在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，因此，要注意藥理實(shí)驗(yàn)與臨床驗(yàn)證相結(jié)合，推動(dòng)中藥抗AD的臨床應(yīng)用。再者，傳統(tǒng)的藥理實(shí)驗(yàn)方法，如免疫印跡法或測(cè)量單一的酶活性，往往不足以闡明中藥療效，為了解決這一問(wèn)題，一些組學(xué)技術(shù)包括蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等的發(fā)展，可系統(tǒng)地研究中藥抗AD的整體效應(yīng)。相信隨著運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和理論，加強(qiáng)多學(xué)科、交叉研究的合作，開(kāi)展更深入的研究，中藥治療AD將會(huì)取得突破性進(jìn)展。

表3 抗AD的中藥復(fù)方的功效及作用機(jī)制

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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[132]Yang C C, Jia X Y, Zhang L,.Shenqi Xingnao Granules ameliorates cognitive impairments and Alzheimer’s disease-like pathologies in/mouse model [J]., 2020, 12(4): 421-429.

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[136]盛望, 李旭華, 胡國(guó)恒, 等.腎腦復(fù)元湯對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠學(xué)習(xí)記憶及凋亡相關(guān)蛋白的影響 [J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2017, 12(8): 1072-1076.

Research progress on anti-Alzheimer’s disease and mechanism of traditional Chinese medicine

TIAN Wen-guo1, 2, WANG Chun-fang1, 2, CHEN Jin-peng2, 3, 4, LIU Yi2, 3, 4, GAI Xiao-hong2, 3, 4, REN Tao2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4

1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3.Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Medicine, Tianjin 300462, China 4.State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Alzheimer’s disease is one of the major diseases currently threatening the health and survival of older people.With the aging of China’s population, its morbidity and mortality are also increasing year by year.The pathogenesis of Alzheimer’s disease is complex, with multiple mechanisms involved.With multi-component, multi-pathway and multi-target action characteristics, traditional Chinese medicine has unique therapeutic advantages and potential for Alzheimer’s disease which has complex pathological mechanisms.This paper focuses on the prevention and treatment of Alzheimer’s disease with traditional Chinese medicine.Research progress on anti-Alzheimer’s disease and mechanism of single traditional Chinese medicine and their active fractions, active constituents, and traditional Chinese medicine compound were reviewed in this paper, in order to provide reference for anti-Alzheimer’s disease of traditional Chinese medicine.

Alzheimer’s disease; tenuigenin; ginsenoside; rhynchophylline;tanshinone IIA; schisandrin B; mechanism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3195 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.030

2022-02-05

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（82003936）

田文國(guó)，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锓治雠c質(zhì)量標(biāo)志物研究。E-mail: tian_wen_guo@163.com

通信作者：田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]