劉永成，田 穎，郭 棟*，陳文強(qiáng)，樊茂霞，趙吉森

復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

劉永成1，田 穎2，郭 棟1*，陳文強(qiáng)1，樊茂霞1，趙吉森1

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000

系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的療效及安全性。電子檢索CNKI、VIP、Wanfang、CBM、ChiCTR、PubMed、EmBase、Cochrane Library、Web of Science和Clinical Trials數(shù)據(jù)庫(kù)中復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的中英文文獻(xiàn)，時(shí)間從建庫(kù)至2021年7月31日。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。納入22項(xiàng)研究，包含2759例研究對(duì)象。復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥在收縮壓[MD＝?9.46，95% CI (?12.16，?6.75)，＜0.000 01]、舒張壓[MD＝?5.85，95% CI (?7.58，?4.12)，＜0.000 01]、降壓有效率[RR＝1.17，95% CI (1.12，1.22)，＜0.000 01]、室間隔厚度（interventricular septal，IVS）[MD＝?0.42，95% CI (?0.73，?0.11)，＝0.008＜0.05]、左心室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）[MD＝?1.49，95% CI (?2.11，?0.86)，＜0.000 01]、心腦血管事件[RR＝0.12，95% CI (0.05，0.29)，＜0.000 01] 方面的療效均明顯優(yōu)于單用化學(xué)降壓藥，在左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall，LVPW）[MD＝?0.20，95% CI (?0.47，0.07)，＝0.15＞0.05]、不良反應(yīng)[RR＝0.61，95% CI (0.33，1.15)，＝0.13＞0.05]方面兩組無(wú)顯著差異。目前臨床證據(jù)表明復(fù)方丹參滴丸輔助治療原發(fā)性高血壓療效確切且安全性較好。因納入研究少，單用時(shí)的療效及安全性尚不明確。由于納入研究質(zhì)量較低，尚需更多高質(zhì)量臨床研究予以驗(yàn)證。

復(fù)方丹參滴丸；高血壓；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析；中成藥

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征[1]。2010年全球約有13.9億高血壓患者[2]。每年約有1040萬(wàn)人死于高血壓，血壓升高仍是致死的主要原因[3]。我國(guó)高血壓患病率總體呈上升趨勢(shì)，2012—2015年中國(guó)高血壓調(diào)查結(jié)果[4]顯示，我國(guó)成人高血壓患病粗率為27.9%，但高血壓知曉率、治療率和控制率僅為51.6%、45.8%和16.8%，可見高血壓防治狀況仍不理想。

目前原發(fā)性高血壓的治療以化學(xué)降壓藥為主，但化學(xué)降壓藥存在作用靶點(diǎn)、機(jī)制有限等問(wèn)題[5-6]。盡管化學(xué)降壓藥效果顯著，仍有部分患者血壓控制不理想[7]。因此，積極尋求化學(xué)降壓藥的補(bǔ)充療法、替代療法對(duì)于豐富高血壓的藥物治療手段，提高防治效果具有重要意義。

中醫(yī)藥治療高血壓具有多組分、多靶點(diǎn)、多通路等優(yōu)勢(shì)，療效確切[8]。研究發(fā)現(xiàn)血瘀是高血壓病的重要病機(jī)，可見于多種證候之中[9]，甚至貫穿病程始終[10]。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，具有良好的活血化瘀功效，臨床主要用于冠心病心絞痛，近年來(lái)有較多文獻(xiàn)報(bào)道將復(fù)方丹參滴丸用于原發(fā)性高血壓治療，但這些研究結(jié)果不完全一致，復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的療效及安全性仍存疑。因此，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的療效及安全性，嚴(yán)格按照PRISMA清單[11]進(jìn)行，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：符合原發(fā)性高血壓相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。即在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量診室血壓，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mm Hg和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mm Hg（1 mm Hg＝133 Pa），或既往有高血壓病史，正在使用降壓藥物者，同時(shí)需排除繼發(fā)性高血壓。②干預(yù)措施：復(fù)方丹參滴丸安慰劑，復(fù)方丹參滴丸化學(xué)降壓藥，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥化學(xué)降壓藥/化學(xué)降壓藥聯(lián)合安慰劑，如有基礎(chǔ)干預(yù)措施要求試驗(yàn)組與對(duì)照組基礎(chǔ)干預(yù)措施相同。③結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為SBP和DBP，次要結(jié)局指標(biāo)包括降壓有效率、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall，LVPW）、室間隔厚度（interventricular septal，IVS）、左心室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、心腦血管事件發(fā)生率、血瘀證候、不良反應(yīng)。其中，降壓療效依據(jù)治療前后血壓值變化而得，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為顯效：DBP下降≥10 mm Hg并降至正常，或DBP下降≥20 mm Hg；有效：DBP下降＜10 mm Hg并降至正常，或DBP下降10～19 mm Hg，或SBP下降≥30 mm Hg；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。同時(shí)納入?yún)⒖计渌麡?biāo)準(zhǔn)而符合實(shí)際療效的研究。降壓有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)。④研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。⑤服藥2周及以上。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并腦卒中、腎功能衰竭、糖尿病或其他嚴(yán)重心肝腎疾病；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無(wú)法獲取完整資料的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

1.2.1 電子檢索 檢索CNKI、VIP、Wanfang、CBM、ChiCTR、PubMed、EmBase、Cochrane Library、Web of Science和Clinical Trials數(shù)據(jù)庫(kù)中復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的中英文文獻(xiàn)，時(shí)間為建庫(kù)至2021年7月31日。中文檢索詞包括復(fù)方丹參滴丸、原發(fā)性高血壓、高血壓病、高血壓、隨機(jī)，英文檢索詞包括fufangdanshen、fufang danshen、fu fang dan shen、fufang-danshen、fu-fang-dan-shen、compound danshen、compound salvia、complex danshen、complex salvia、composite danshen、composite salvia、essential hypertension、hypertension等。中文檢索策略見表1，英文檢索策略見表2。

1.2.2 其他檢索 追溯檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以減少遺漏。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，意見不同時(shí)討論后達(dá)成一致，若仍存在分歧咨詢經(jīng)驗(yàn)更豐富的第3方。首先閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要以排除明顯不合格文獻(xiàn)，其次對(duì)初篩后保留文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以確定是否納入，對(duì)于文中提供信息不全或存疑者與作者取得聯(lián)系，獲取相關(guān)資料后決定是否納入。

表1 中文檢索策略

1.4 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表，由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，最后交叉核對(duì)，存在分歧時(shí)討論決定或咨詢第3方。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括①研究基本信息：研究題目、第一作者、研究時(shí)間；②研究設(shè)計(jì)及風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估所需信息；③研究對(duì)象特征：性別、年齡、疾病情況、種族、基線可比等；④分組情況：試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、干預(yù)措施、療程等；⑤結(jié)局指標(biāo)。

表2 英文檢索策略

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)，最后交叉核對(duì)。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法；④對(duì)研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源[12]。對(duì)納入的每一個(gè)RCT均從以上7個(gè)方面作出“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”的判斷。

1.6 資料分析

利用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD），均計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1，在此基礎(chǔ)上結(jié)合2值定量估計(jì)異質(zhì)性大小。若≥0.1且2≤50%表示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05；若＜0.1且50%＜2≤75%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若＜0.1且2＞75%，進(jìn)行敏感性分析、亞組分析或描述性分析，探討異質(zhì)性來(lái)源，若不宜進(jìn)行Meta分析則只進(jìn)行定性分析。通過(guò)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到396篇文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)366篇，英文文獻(xiàn)30篇，其中CNKI 130篇、VIP 1篇、Wanfang 135篇、CBM 100篇、ChiCTR 0篇、PubMed 2篇、EmBase 3篇、Web of Science 5篇、Cochrane Library 20篇、Clinical Trials 0篇。經(jīng)過(guò)篩選最終納入22篇文獻(xiàn)[13-34]，全部為中文文獻(xiàn)，共包含2759例研究對(duì)象。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的特征

納入研究的特征見表3。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見表4，納入研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2，單個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 復(fù)方丹參滴丸安慰劑

（1）SBP與DBP：納入1項(xiàng)研究[26]，包含39例研究對(duì)象。結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸與安慰劑相比可顯著降低SBP [MD＝?14.00，95% CI(?20.90，?7.10)，＜0.000 1] 和DBP [MD＝?7.00，95% CI(?11.86, ?2.14)，＝0.005＜0.05]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表3 納入研究特征

續(xù)表3

qd：1次/d； bid：2次/d； tid：3次/d

qd: one time a day; bid: two times a day; tid: three times a day

（2）不良反應(yīng)：納入1項(xiàng)研究[26]，包含39例研究對(duì)象，該研究報(bào)告2組肝腎功能治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率2組比較也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.2 復(fù)方丹參滴丸化學(xué)降壓藥

（1）SBP與DBP：納入2項(xiàng)研究[25,27]，包含168例研究對(duì)象。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，以SBP（Chi2＝6.74，＝0.009＜0.1，2＝85%）（圖4）和DBP（Chi2＝16.21，＜0.000 1，2＝94%）（圖5）為結(jié)局指標(biāo)的研究間異質(zhì)性較大。由于僅納入2項(xiàng)研究，無(wú)法通過(guò)敏感性分析、亞組分析探索異質(zhì)性來(lái)源，放棄Meta分析僅做定性分析。陸新[27]納入1、2級(jí)原發(fā)性高血壓瘀血證患者，試驗(yàn)組40例服用復(fù)方丹參滴丸（10粒，tid），對(duì)照組40例服用卡托普利片（25 mg，tid），4周后2組SBP、DBP無(wú)顯著差異；馬峻峰[25]納入高血壓合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，試驗(yàn)組44例服用復(fù)方丹參滴丸（10粒，tid），對(duì)照組44例服用硝苯地平緩釋片（初始劑量20 mg，qd），1年后結(jié)果顯示試驗(yàn)組比對(duì)照組能更顯著地降低SBP和DBP。回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，兩研究間較大的異質(zhì)性可能與研究對(duì)象疾病特征、對(duì)照組干預(yù)措施、用藥療程等存在差異有關(guān)，復(fù)方丹參滴丸與化學(xué)降壓藥在血壓值方面的比較尚不明確。

（2）心腦血管事件發(fā)生率：納入1項(xiàng)研究[25]，該研究觀察了復(fù)方丹參滴丸（試驗(yàn)組）與硝苯地平緩釋片（對(duì)照組）對(duì)高血壓合并冠心病患者心腦血管事件發(fā)生的影響，結(jié)果試驗(yàn)組心腦血管事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（＜0.05）。其中試驗(yàn)組44例患者發(fā)生3例心腦血管事件，包括心肌梗死2例，缺血性腦卒中1例；對(duì)照組44例患者發(fā)生8例心腦血管事件，包括心肌梗死3例，缺血性腦卒中3例，心力衰竭2例。

表4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖2 納入研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

（3）血瘀證候：納入1項(xiàng)研究[27]，包含80例研究對(duì)象。該研究觀察了復(fù)方丹參滴丸（試驗(yàn)組）與卡托普利片（對(duì)照組）對(duì)原發(fā)性高血壓患者血瘀證候的影響，結(jié)果試驗(yàn)組治療后面色黧黑、唇暗、肌膚甲錯(cuò)、爪甲紫暗、舌有瘀斑、脈澀等血瘀證候有明顯改善，而對(duì)照組變化不明顯。

圖3 單個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖4 收縮壓異質(zhì)性檢驗(yàn)(復(fù)方丹參滴丸vs化學(xué)降壓藥)

圖5 舒張壓異質(zhì)性檢驗(yàn)(復(fù)方丹參滴丸vs化學(xué)降壓藥)

（4）不良反應(yīng)：納入1項(xiàng)研究[27]，包含80例研究對(duì)象。該研究報(bào)告在血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)方面2組治療前后均無(wú)顯著差異。

2.4.3 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥化學(xué)降壓藥

（1）降壓有效率：納入10項(xiàng)研究[15,17-19,22,24,28,32-34]，包含1582例研究對(duì)象。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間異質(zhì)性較小（Chi2＝11.04，＝0.27＞0.1，2＝18%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥降壓有效率明顯優(yōu)于化學(xué)降壓藥[RR＝1.17，95% CI(1.12，1.22)，＜0.000 01]（圖6）。

（2）SBP與DBP：納入19項(xiàng)研究[13-24,28-34]，包含2552例研究對(duì)象。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，以SBP（Chi2＝313.04，＜0.000 01，2＝94%）和DBP（Chi2＝279.93，＜0.000 01，2＝94%）為結(jié)局指標(biāo)的研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥與化學(xué)降壓藥相比能顯著降低SBP [MD＝?9.46，95% CI(?12.16，?6.75)，＜0.000 01] 和DBP [MD＝?5.85，95% CI(?7.58，?4.12)，＜0.000 01]。按化學(xué)降壓藥分為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）、常規(guī)降壓藥（包含2類及以上化學(xué)降壓藥聯(lián)用）進(jìn)行亞組分析，各亞組Meta分析結(jié)果與總體結(jié)果一致，在ACEI/ARB、CCB或常規(guī)降壓藥基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸均能顯著降低SBP和DBP（圖7、8）。

圖6 降壓有效率的Meta分析(復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥vs化學(xué)降壓藥)

由于ACEI/ARB亞組和CCB亞組異質(zhì)性仍較大，需要進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來(lái)源。在亞組基礎(chǔ)上采用逐一剔除單個(gè)研究的方式進(jìn)行敏感性分析，分別針對(duì)ACEI/ARB、CCB亞組的敏感性分析顯示，在剔除任一研究后異質(zhì)性無(wú)明顯下降。對(duì)比發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)研究在研究對(duì)象年齡方面存在差異，以年齡均數(shù)為依據(jù)在亞組基礎(chǔ)上繼續(xù)分為≤60歲和＞60歲2個(gè)組，結(jié)果各組異質(zhì)性仍較高?？紤]還存在其他異質(zhì)性來(lái)源，高血壓嚴(yán)重程度、血壓測(cè)量時(shí)間等因素原始研究中未充分報(bào)告，可能造成了研究間潛在的異質(zhì)性。

（3）LVPW：5項(xiàng)研究[13,19,21,30-31]報(bào)告了LVPW，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（Chi2＝35.93，＜0.000 01，2＝89%）。經(jīng)敏感性分析，剔除尤翠蘭研究[13]后異質(zhì)性下降（Chi2＝6.62，＝0.08，2＝55%）且合并結(jié)果發(fā)生明顯改變，對(duì)比各項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，尤翠蘭研究與其他研究的主要差異在于樣本量較小，懷疑此為造成異質(zhì)性的主要原因。最終納入4項(xiàng)研究，包含506例研究對(duì)象，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥在LVPW方面優(yōu)于對(duì)照組，但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD＝?0.20，95% CI(?0.47，0.07)，＝0.15＞0.05]（圖9）。按年齡均數(shù)分為≤60歲和＞60歲2個(gè)亞組后發(fā)現(xiàn)各亞組結(jié)果與總體結(jié)果一致。＞60歲亞組異質(zhì)性降為0，提示研究對(duì)象年齡可能為異質(zhì)性來(lái)源；≤60歲亞組的2項(xiàng)研究所用化學(xué)藥不同，可能是造成異質(zhì)性的原因。

（4）IVS：納入5項(xiàng)研究[13,19,21,30-31]，包含574例研究對(duì)象。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi2＝15.21，＝0.004＜0.1，2＝74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥在IVS方面明顯優(yōu)于對(duì)照組[MD＝?0.42，95% CI(?0.73，?0.11)，0.008＜0.05]（圖10）。

（5）LVEDD：納入5項(xiàng)研究[13,19,21,30-31]，包含574例研究對(duì)象。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間異質(zhì)性?。–hi2＝1.33，＝0.86＞0.1，2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥在LVEDD方面明顯優(yōu)于對(duì)照組[MD＝?1.49，95% CI (?2.11，?0.86)，＜0.000 01]（圖11）。

（6）心腦血管事件發(fā)生率：納入3項(xiàng)研究[17,22,24]，包含681例研究對(duì)象。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間異質(zhì)性較?。–hi2＝2.84，＝0.24＞0.1，2＝30%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥在心腦血管事件發(fā)生率方面顯著低于化學(xué)降壓藥[RR＝0.12，95% CI (0.05，0.29)，＜0.000 01]（圖12）。其中試驗(yàn)組發(fā)生5例心腦血管事件，包括缺血性腦卒中2例，心肌梗死3例；對(duì)照組發(fā)生43例心腦血管事件，包括缺血性腦卒中31例，出血性腦卒中1例，心肌梗死9例，心力衰竭2例。

（7）不良反應(yīng)：共9項(xiàng)研究[14-15,19-22,28-29,32]觀察了不良反應(yīng)，包含829例研究對(duì)象。其中3項(xiàng)研究[14,22,28]未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[29]未報(bào)告不良反應(yīng)例數(shù)，僅提及2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異；另5項(xiàng)研究[15,19-21,32]共報(bào)告37例不良反應(yīng)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間異質(zhì)性較?。–hi2＝1.68，＝0.79＞0.1，2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥與化學(xué)降壓藥的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR＝0.61，95% CI (0.33，1.15)，＝0.13＞0.05]（圖13）。

圖7 收縮壓的Meta分析(復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥vs化學(xué)降壓藥)

圖8 舒張壓的Meta分析(復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥vs化學(xué)降壓藥)

圖9 左室后壁厚度Meta分析

圖10 室間隔厚度Meta分析

圖11 左室舒張末內(nèi)徑Meta分析

圖12 心腦血管事件Meta分析(復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥vs化學(xué)降壓藥)

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)納入≥10項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)Meta分析進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，漏斗圖（圖14～16）顯示各研究點(diǎn)左右分布不完全對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥在SBP、DBP、降壓有效率、IVS、LVEDD和心腦血管事件發(fā)生率方面均優(yōu)于化學(xué)降壓藥，在LVPW和不良反應(yīng)發(fā)生率方面2組無(wú)顯著差異。此外，本研究還系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方丹參滴丸安慰劑對(duì)于原發(fā)性高血壓患者的療效和安全性，但各指標(biāo)僅納入1～2項(xiàng)研究，且樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量不高，因此對(duì)復(fù)方丹參滴丸安慰劑的各項(xiàng)結(jié)果需持謹(jǐn)慎態(tài)度，以現(xiàn)有證據(jù)尚不能得出較明確的結(jié)論，未來(lái)需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量研究予以探究。

圖13 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析(復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥vs化學(xué)降壓藥)

圖14 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥與化學(xué)降壓藥降壓有效率比較的漏斗圖

圖15 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥與化學(xué)降壓藥降低收縮壓比較的漏斗圖

圖16 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥與化學(xué)降壓藥降低舒張壓比較的漏斗圖

陳哲等[35]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)降壓治療高血壓病左心室肥厚的療效及安全性，其Meta分析結(jié)果提示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)降壓治療在改善IVS、SBP、DBP、LVEDD方面明顯優(yōu)于常規(guī)降壓治療，這與本研究結(jié)果一致。陳哲等研究[35]雖然提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)降壓在LVPW方面同樣優(yōu)于常規(guī)降壓治療，但其LVPW的亞組分析顯示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合ACEI和復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合ARB治療均與對(duì)照組無(wú)顯著差異，而本研究在LVPW方面合并的4篇文獻(xiàn)全部使用ACEI或ARB，因此也與陳哲等的研究結(jié)果一致。此外，本研究與陳哲等研究[35]相比：①擴(kuò)大了研究對(duì)象范圍，陳哲等研究[35]僅納入原發(fā)性高血壓合并左室肥厚患者，本研究則擴(kuò)大到整個(gè)原發(fā)性高血壓患者群體。②增加了匯總文獻(xiàn)數(shù)量，由陳哲等[35]的10項(xiàng)RCT，979例研究對(duì)象增加至22項(xiàng)RCT，2759例研究對(duì)象。在復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥對(duì)于SBP和DBP的療效方面由合并7項(xiàng)研究增加至19項(xiàng)研究，使結(jié)果更加可靠。在安全性方面，陳哲等研究由于僅納入1篇文獻(xiàn)未得出明確結(jié)論，本研究綜合了9篇文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化學(xué)降壓藥在不良反應(yīng)方面與化學(xué)降壓藥無(wú)顯著差異。③本研究增加了降壓有效率和心腦血管事件發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)，對(duì)于療效的評(píng)價(jià)更為全面。此外本研究還系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方丹參滴丸單用治療原發(fā)性高血壓的證據(jù)。

高血壓患者多需終生服藥，但化學(xué)降壓藥作用機(jī)制、靶點(diǎn)有限，長(zhǎng)期服用可能出現(xiàn)耐受、效率下降、療效不佳等情況[5-6]。另外部分患者在聯(lián)用多種降壓藥后血壓仍得不到有效控制，臨床治療頗為棘手。中醫(yī)藥治療高血壓具有多組分、多靶點(diǎn)、多通路等優(yōu)勢(shì)[8]，平穩(wěn)降壓的同時(shí)能防治靶器官損害和并發(fā)癥的發(fā)生[36]。中西藥聯(lián)用可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，協(xié)同降壓[37]，縮短降壓療程，防治和延緩靶器官損害[7]。原發(fā)性高血壓屬于中醫(yī)學(xué)“頭痛”“眩暈”等范疇，其病因病機(jī)復(fù)雜，但總以陰虛為本，陽(yáng)亢為標(biāo)，瘀血貫穿始終[10]。有研究發(fā)現(xiàn)高血壓病患者中存在瘀血因素者占76.7%[38]。李輝等[9]調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，血瘀是高血壓病的重要病機(jī)，在多種證候中均可見，也是高血壓并發(fā)癥發(fā)生的重要原因。由此可見，在辨病辨證的基礎(chǔ)上合理運(yùn)用活血化瘀法對(duì)控制血壓、防治并發(fā)癥具有重要作用。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，具有良好的活血化瘀功效。已有研究證明，復(fù)方丹參滴丸能消除氣滯血瘀，改善微循環(huán)，降低血黏度和外周血管阻力，降壓同時(shí)能改善高血脂等危險(xiǎn)因素，防治左心室肥厚、冠心病等高血壓并發(fā)癥[39]。其有效成分主要是酚酸類、皂苷類和冰片[40]，現(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)，復(fù)方丹參滴丸具有鈣離子通道阻滯、保護(hù)血管內(nèi)皮組織、抑制內(nèi)皮增生、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化等作用[41]。

1項(xiàng)中成藥治療高血壓的專家共識(shí)[42]建議，中成藥可單獨(dú)應(yīng)用于1級(jí)高血壓，與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用于2級(jí)、3級(jí)高血壓。筆者同時(shí)認(rèn)為，中成藥應(yīng)在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下進(jìn)行辨證用藥，復(fù)方丹參滴丸作為活血化瘀類中成藥，用于血瘀型高血壓可能會(huì)更好地發(fā)揮作用。本次納入的研究普遍缺少辨證論治過(guò)程和對(duì)中醫(yī)證候的評(píng)估，期待未來(lái)研究探索辨證使用復(fù)方丹參滴丸的療效。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：①僅檢索了中英文文獻(xiàn)，納入研究部分未說(shuō)明隨機(jī)方法，均未報(bào)道隨機(jī)方案隱藏及盲法，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②復(fù)方丹參滴丸與安慰劑、化學(xué)降壓藥的比較納入研究數(shù)量少，樣本量小，真實(shí)療效尚不能明確；③僅3項(xiàng)研究[13,18,34]報(bào)告了血壓的測(cè)量時(shí)間，其中2項(xiàng)研究[13,34]在8: 00～10: 00，1項(xiàng)研究[18]在7: 00和15: 00，其余文獻(xiàn)均無(wú)報(bào)告，另外大部分文獻(xiàn)均無(wú)血壓測(cè)量方法的描述，這些潛在的異質(zhì)性影響了證據(jù)質(zhì)量；④納入研究最長(zhǎng)療程為24個(gè)月，且僅有4項(xiàng)研究報(bào)告了1～2年內(nèi)的心腦血管事件發(fā)生情況，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期終點(diǎn)指標(biāo)的觀察，因此復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的遠(yuǎn)期療效尚不明確；⑤漏斗圖不完全對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚，夸大了復(fù)方丹參滴丸的療效。

綜上所述，目前證據(jù)表明復(fù)方丹參滴丸輔助治療原發(fā)性高血壓療效確切且安全性較好，單獨(dú)使用的療效及安全性尚不能得出明確結(jié)論。由于納入研究質(zhì)量較低，未來(lái)需要開展多中心、大樣本、長(zhǎng)周期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，嚴(yán)格試驗(yàn)設(shè)計(jì)，合理運(yùn)用隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)范、完整報(bào)告結(jié)果，從單用、聯(lián)用、不同對(duì)照等多維度探討復(fù)方丹參滴丸治療原發(fā)性高血壓的療效及安全性，從而提供更多高質(zhì)量證據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Fufang Danshen Dripping Pills in treatment of essential hypertension: A systematic review and Meta-analysis

LIU Yong-cheng1, TIAN Ying2, GUO Dong1, CHEN Wen-qiang1, FAN Mao-xia1, ZHAO Ji-sen1

1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250000, China 2.Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250000, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of Fufang Danshen Dripping Pills (復(fù)方丹參滴丸) in the treatment of essential hypertension (EH).Chinese and English literatures on the treatment of EH by Fufang Danshen Dripping Pills in CNKI, VIP, Wanfang, CBM, ChiCTR, PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science and Clinical Trials were searched electronically.The retrieval time was from database establishment to July 31, 2021.Two researchers independently screened the literature, extracted data and evaluated the risk of bias, and then conducted a systematic review and Meta-analysis.Twenty-two studies involving 2759 patients were included.Results showed that Fufang Danshen Dripping Pills combined with western antihypertensive drugs was significantly superior to western antihypertensive drugs alone in systolic blood pressure (SBP) [MD = ?9.46, 95% CI(?12.16, ?6.75),< 0.000 01], diastolic blood pressure (DBP) [MD = ?5.85, 95% CI(?7.58, ?4.12),< 0.000 01], antihypertensive efficiency [RR = 1.17, 95% CI(1.12, 1.22),< 0.000 01], interventricular septal (IVS) [MD = ?0.42, 95% CI(?0.73, ?0.11),= 0.008< 0.05], left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) [MD = ?1.49, 95% CI(?2.11, ?0.86),< 0.000 01] and cardio-cerebral vascular incidents [RR = 0.12, 95% CI (0.05, 0.29),< 0.000 01], but there was no significant difference in left ventricular posterior wall (LVPW) [MD = ?0.20, 95% CI(?0.47, 0.07),= 0.15 > 0.05] and adverse reactions [RR = 0.61, 95% CI (0.33, 1.15),= 0.13 > 0.05] between two groups.Current evidence shows that Fufang Danshen Dripping Pills have a definite curative effect and good safety in the treatment of essential hypertension.Due to the small number of studies included, the efficacy and safety of single use are unclear.More high-quality studies will be needed in the future due to the low quality of included studies.

Fufang Danshen Dripping Pills; hypertension; systematic review; Meta-analysis; Chinese patent medicine

R285.64

A

0253 - 2670(2022)10 - 3111 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.022

2021-10-13

高血壓國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地建設(shè)項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥發(fā)[2008] 23號(hào)）；全國(guó)中醫(yī)學(xué)術(shù)流派傳承工作室第2輪建設(shè)項(xiàng)目（XSLP-2013-35）；山東省科技創(chuàng)新基地專項(xiàng)[魯科字(2018)103號(hào)]

劉永成（1996—），男，山東濰坊人，碩士研究生，研究方向?yàn)樾难芗膊≈嗅t(yī)藥防治、社區(qū)常見慢病中醫(yī)藥干預(yù)。E-mail: 904528420@qq.com

通信作者：郭 棟（1972—），男，山東淄博人，教授，博士生導(dǎo)師，博士，研究方向?yàn)樾难芗膊≈嗅t(yī)藥防治、社區(qū)常見慢病中醫(yī)藥干預(yù)。E-mail: guodong@vip.163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]