郭玉巖，高 滔，李春城，魏宇欣，邵 爽，孫 爽，楊大宇，呂邵娃

酸堿藥對甘草-馬錢子配伍湯液沉積相態(tài)釋放特性研究

郭玉巖，高 滔，李春城，魏宇欣，邵 爽，孫 爽，楊大宇，呂邵娃*

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150040

探討甘草-馬錢子配伍湯液沉積相態(tài)的釋放行為，為甘草-馬錢子配伍減毒提供科學(xué)參考。建立沉積相態(tài)釋放測定HPLC法，通過體外釋放實(shí)驗(yàn)，追蹤沉積相態(tài)在蒸餾水、人工胃液、人工腸液等不同介質(zhì)中主成分的釋放行為，并對其釋放結(jié)果進(jìn)行擬合研究分析。甘草酸、馬錢子堿以及士的寧在人工腸液中的釋放量較大，且馬錢子堿＞甘草 酸＞士的寧。馬錢子堿和甘草酸均與一級動力學(xué)模型擬合結(jié)果最佳，士的寧與Higuchi模型擬合結(jié)果最佳。甘草-馬錢子沉積相態(tài)主要毒效成分呈現(xiàn)出難溶性骨架材料緩釋制劑的釋放特性，毒（效）成分士的寧可能以沉積共聚體形式存在，在體釋放呈緩釋行為而減毒；同時(shí)，甘草酸的釋放對減毒增效起到協(xié)同作用。

酸堿藥對；甘草；馬錢子；配伍湯液；體外釋放；沉積相態(tài)；減毒

配伍是中醫(yī)遣方用藥之精髓，諸如附子[1-3]、馬錢子[4-6]等常用有毒中藥，因合理的配伍而能毒減效增[7]，“甘緩”“辛散”“酸收”“苦泄”等各具性味的中藥常常以藥對形式出現(xiàn)在一個(gè)組方，群藥合煎過程中，伴有溶入水體的次生代謝小分子、生物大分子物質(zhì)以及無機(jī)元素等均影響和改變著合煎湯液的理化性質(zhì)，使得中藥配伍湯液可形成沉積、混懸、膠體及溶液等復(fù)雜湯液相態(tài)體系，而含酚類、羧酸類成分的中藥，與含生物堿類成分的中藥配伍，在高溫和復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境中，生成新的化合物析出沉積形成形態(tài)的現(xiàn)象已被充分證實(shí)[8]。多項(xiàng)研究表明，湯液相態(tài)的特性關(guān)乎著湯液中活性組分、毒性物質(zhì)的釋藥行為，進(jìn)而影響藥物療效的發(fā)揮和毒性的表達(dá)。馬錢子為典型有毒中藥，其因藥理活性顯著，為歷代醫(yī)家所推崇。但由于自身固有毒性，應(yīng)用不慎極易中毒甚至死亡，馬錢子主要毒效成分為生物堿類物質(zhì)馬錢子堿和士的寧，過量時(shí)可過度興奮延髓表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)毒性[9-10]。為有效降低馬錢子毒性，臨床上常常采用與甘草配伍用藥。甘草為國老之藥，可解眾毒，二者是典型的酸堿藥對，大量報(bào)道顯示[11-13]甘草可解馬錢子之毒，但甘草解馬錢之毒的確切機(jī)制尚不明晰。本課題組前期立足于湯液相態(tài)角度，對甘草-馬錢子藥對配伍湯液中不同相態(tài)毒效物質(zhì)的變化規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)甘草-馬錢子湯液的沉積相態(tài)可富集近80%的毒效物質(zhì)，是甘草解馬錢子之毒的關(guān)鍵相態(tài)[14]，而對沉積相態(tài)釋藥特性的分析，可為二者配伍毒減效存規(guī)律的深入探討提供參考。本實(shí)驗(yàn)建立了HPLC測定方法，追蹤馬錢子-甘草配伍湯液關(guān)鍵沉積相態(tài)在蒸餾水、人工胃液、人工腸液等不同介質(zhì)中典型成分的釋放特性，從物理藥劑學(xué)角度出發(fā)，為解析甘草配伍馬錢子毒減效增的作用機(jī)制提供科學(xué)參考。

1 儀器與試劑

1.1 儀器與設(shè)備

AB265-S型分析電子天平，美國Mettler-Toledo公司；RC806D型溶出試驗(yàn)儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；UItiMate3000型色譜儀，美國Thermo Fisher Scientific公司；SB-5200D型超聲波清洗機(jī)，寧波新芝生物科技股份有限公司；冷凍真空干燥機(jī)，埃朗儀器有限公司；Mikro200R型離心機(jī)，德國Hettich公司。

1.2 試劑與材料

馬錢子、甘草均購自于哈爾濱市同仁藥材站，經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)王振月教授鑒定，分別為馬錢科馬錢屬植物馬錢L.的干燥成熟種子、豆科甘草屬植物甘草Fisch.的干燥根和根莖。馬錢子堿、士的寧對照品均購自上海源葉生物科技有限公司，批號分別為Y16A7S13272、Z02A7S18869，質(zhì)量分?jǐn)?shù)均＞98%。甘草酸、甘草苷、異甘草苷對照品均購自寶雞市晨光科技有限公司，批號分別為HI042238196、HL04223898、HI042234198，質(zhì)量分?jǐn)?shù)均＞98%。氫氧化鈉，天津市永大化學(xué)試劑有限公司；磷酸二氫鉀，天津市凱通化學(xué)試劑有限公司；胰酶，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；鹽酸，哈爾濱理工化學(xué)試劑有限公司；胃蛋白酶，北京索萊寶科技有限公司；磷酸，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；甲醇，色譜純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司；乙腈，色譜純，北京迪科馬科技有限公司；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

采用Diamonsil C18（2）（250 mm×4.6 mm，5 μm）色譜柱；以乙腈-0.1%磷酸水溶液為流動相，梯度洗脫：0～10 min，95%～90%乙腈；10～20 min，90%～87%乙腈；20～30 min，87%～85%乙腈；30～40 min，85%～80%乙腈；40～45 min，80%～77%乙腈；45～60 min，77%～68%乙腈；60～80 min，68%～62%乙腈；80～90 min，62%～52%乙腈；90～105 min，52%～35%乙腈；105～115 min，35%～20%乙腈；體積流量1.0 mL/min；柱溫25 ℃；檢測波長254 nm；進(jìn)樣量10 μL。

2.2 溶液的制備

2.2.1 溶出介質(zhì)的制備

（1）人工胃液的制備：取稀鹽酸（鹽酸234 mL，加水稀釋至1000 mL）16.4 mL，加水約800 mL，胃蛋白酶10 g，搖勻后，用0.1 mol/L，鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.3，加水稀釋并定容到1000 mL，即得人工胃液。

（2）人工腸液的制備：取磷酸二氫鉀6.8 g，加水500 mL二使其溶解，用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8；稱取胰蛋白酶10 g，加適量水溶解；將上述2種溶液混合后，再加水稀釋并定容到1000 mL，即得人工腸液。

2.2.2 對照品溶液的制備 取馬錢子堿及士的寧對照品，精密稱定，分別置10 mL量瓶中，甲醇溶解定容，得馬錢子堿和士的寧質(zhì)量濃度分別為0.276、0.245 mg/mL和0.014、0.012 mg/mL的2份混合對照品溶液。

精密稱取甘草酸、甘草苷、異甘草苷及異甘草素對照品置25 mL量瓶中，用甲醇定容，得到甘草酸、甘草苷、異甘草苷、異甘草素質(zhì)量濃度分別為0.222、0.193、0.290、0.041 mg/mL和0.011、0.009、0.014 5、0.002 mg/mL的2份混合對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備 采用本課題組前述描述的方法[15-16]制備甘草-馬錢子合煎液沉積相態(tài)。

取馬錢子-甘草合煎沉淀相態(tài)約0.5 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入濃氨水1 mL和三氯甲烷25 mL置于具塞錐形瓶中，精密稱定，密封超聲40 min后補(bǔ)足減失的質(zhì)量，濾過后精密移取續(xù)濾液10 mL，水浴蒸干，甲醇復(fù)溶并定容于10 mL量瓶中，搖勻，0.22 μm微孔濾膜濾過，即得供試品溶液。

2.2.4 陰性對照溶液的制備 按“2.2.3”項(xiàng)方法制得不含甘草-馬錢子配伍沉淀相態(tài)的陰性對照溶液。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 專屬性實(shí)驗(yàn) 按“2.1”項(xiàng)下色譜條件，取對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液，進(jìn)樣測定，考察馬錢子堿、士的寧、甘草酸、甘草苷、異甘草苷、異甘草素檢測的專屬性。結(jié)果在上述色譜條件下，通過與對照品保留時(shí)間和UV圖譜的對照，確定色譜峰1～6，分別對應(yīng)馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、甘草酸6個(gè)指標(biāo)性成分；測試溶液和參比溶液保留時(shí)間相同，在相同位置處無干擾峰，專屬性良好。根據(jù)甘草苷的峰面積計(jì)算，分離度≥1.5，理論塔板數(shù)≥4000，均符合要求。色譜圖見圖1。

2.3.2 線性關(guān)系考察 分別精密吸取“2.2”項(xiàng)下混合對照品溶液各0.1、0.2、0.5、1.0、1.5、2.0 mL置2 mL量瓶中，甲醇定容，得6個(gè)系列質(zhì)量濃度的對照品溶液。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定。以進(jìn)樣濃度為橫坐標(biāo)（），峰面積為縱坐標(biāo)（）進(jìn)行線性回歸，得到各成分的回歸方程分別為馬錢子堿＝0.238 5＋0.033 2，2＝0.999 8，線性范圍13.80～276.00 μg/mL；士的寧＝0.232 9＋0.519 9，2＝0.999 7，線性范圍12.25～245.00 μg/mL；甘草苷＝0.089 8－0.016 5，2＝0.999 7，線性范圍9.65～193.00 μg/mL；異甘草苷＝0.102 1－0.071 8，2＝0.999 8，線性范圍14.50～290.00 μg/mL；異甘草素＝0.169 9＋0.016 4，2＝0.999 6，線性范圍2.05～41.00 μg/mL；甘草酸＝0.097 4－0.012 7，2＝0.999 8，線性范圍11.10～222.00 μg/mL。

2.3.3 精密度實(shí)驗(yàn) 精密吸取“2.2.2”項(xiàng)下混合對照品溶液10 μL，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件，連續(xù)進(jìn)樣6次，測定其峰面積。通過精密度實(shí)驗(yàn)，測得馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、甘草酸各成分的峰面積，其RSD分別為0.31%、0.22%、0.37%、0.25%、0.40%、0.38%，RSD均小于3%，表明該方法精密度良好。

1-馬錢子堿 2-士的寧 3-甘草苷 4-異甘草苷 5-異甘草素 6-甘草酸

2.3.4 檢測限與定量限 在最優(yōu)的色譜條件下，當(dāng)信噪比為10時(shí)為定量限；逐步稀釋各對照品溶液至信噪比為3∶1，得到各成分的檢測限。結(jié)果顯示馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素和甘草酸的檢測限分別為2.48、2.21、3.18、2.90、0.50、2.64 μg/mL；定量限分別為8.28、7.35、7.72、9.67、1.64、8.80 μg/mL。

2.3.5 重復(fù)性試驗(yàn) 按“2.2.3”項(xiàng)下平行制備供試品溶液6份，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定，計(jì)算各成分含量差異。測得馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、甘草酸的RSD分別為0.23%、0.18%、0.19%、0.25%、1.24%、0.59%，RSD均小于3%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.3.6 加樣回收率實(shí)驗(yàn) 取已知含量的甘草-馬錢子配伍樣品6份，每份0.25 g，精密稱定，分別加入高、中、低3種個(gè)質(zhì)量濃度的各對照品溶液，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.1”項(xiàng)下的色譜條件測定，計(jì)算加樣回收率。結(jié)果馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、甘草酸的平均加樣回收率分別為100.08%、99.85%、100.38%、100.94%、99.77%、99.58%，RSD分別為1.68%、2.03%、1.54%、1.72%、2.09%、1.89%，表明該方法的加樣回收率良好。

2.3.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取甘草-馬錢子配伍沉淀相態(tài)蒸餾水、人工胃液、人工腸液樣品，按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件，分別于0、2、4、6、8、12、24 h進(jìn)樣測定馬錢子堿、士的寧、甘草酸、甘草苷、異甘草苷、異甘草素的峰面積。結(jié)果釋放介質(zhì)為蒸餾水時(shí)，馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、甘草酸的RSD分別為1.04%、1.36%、2.10%、1.25%、2.23%、1.71%；釋放介質(zhì)為人工胃液時(shí)，馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、甘草酸的RSD分別為1.10%、2.02%、1.73%、1.04%、2.35%、1.48%；釋放介質(zhì)為人工腸液時(shí)，馬錢子堿、士的寧、甘草苷、異甘草苷、異甘草素、甘草酸的RSD分別為1.59%、1.17%、2.11%、1.57%、2.63%、1.71%，表明供試品溶液在蒸餾水、人工胃液、人工腸液中24 h內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性。

2.3.8 數(shù)據(jù)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，計(jì)算RSD值，并進(jìn)行分析檢驗(yàn)。

2.4 釋放度測定

按《中國藥典》2020年版，量取經(jīng)脫氣處理的水、人工胃液和人工腸液各500 mL注入每個(gè)操作容器，調(diào)節(jié)溫度使其保持在（37.0±0.5）℃。稱取沉積相態(tài)約2.0 g各3份，精密稱定，分別投入含有水、人工胃液、人工腸液的容器中，調(diào)整轉(zhuǎn)速100 r/min，分別在0.5、1.0、2.0、4.0 h從容器中吸取樣液2 mL，同時(shí)相同介質(zhì)補(bǔ)足，0.22 μm濾膜，取續(xù)濾液，備用。按選定的方法測定，以沉積相態(tài)中馬錢子堿、士的寧、甘草酸、甘草苷、異甘草苷、異甘草素成分的含量所含總量為100%，計(jì)算累積釋放率，并繪制釋放曲線，擬合釋放動力學(xué)模型。沉淀相態(tài)在蒸餾水、人工胃液和人工腸液為釋放介質(zhì)的累積釋放率，繪制釋放曲線，結(jié)果見圖2。

2.5 體外釋藥模型的擬合

采用Origin軟件將指標(biāo)性成分累積釋藥結(jié)果分別按零級動力學(xué)模型、一級動力學(xué)模型、Higuchi模型、Ritger-Peppas模型進(jìn)行模型擬合，得到相關(guān)模型方程及相關(guān)系數(shù)（2），擬合優(yōu)度以2進(jìn)行判斷。在蒸餾水、人工胃液和人工腸液體外釋藥模型最佳擬合結(jié)果見表1，馬錢子堿、甘草苷、異甘草苷、異甘草素和甘草酸與一級動力學(xué)模型擬合結(jié)果最佳，士的寧與Higuchi模型擬合結(jié)果最佳。

圖2 分別以水(a)、人工胃液(b)、人工腸液(c)為溶出介質(zhì)的釋放曲線

3 討論

中藥群藥合煎過程中會產(chǎn)生大量沉淀，即使過濾，澄清的藥液靜置后還會集結(jié)成肉眼可見的混懸形態(tài)，這些混懸的“藥渣”對全方是否可產(chǎn)生增效、減毒或改性等多種藥理作用，尚無科學(xué)的論斷。本實(shí)驗(yàn)以甘草-馬錢子藥對為例，在前期研究工作基礎(chǔ)上，將中藥在煎煮靜置后出現(xiàn)的大量沉積物定義為沉淀相態(tài)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)沉淀相態(tài)中聚集了甘草-馬錢子合煎液中大多數(shù)的毒（效）物質(zhì)，進(jìn)一步對甘草-馬錢子配伍沉淀相態(tài)的釋放行為的研究，可為揭示二者配伍減毒增效規(guī)律研究提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。本實(shí)驗(yàn)采用HPLC法測定甘草-馬錢子配伍沉淀相態(tài)中各物質(zhì)在不同溶出介質(zhì)中的釋放情況。研究表明，馬錢子中毒（效）成分馬錢子堿和士的寧在人工胃液、人工腸液中的釋放量均高于蒸餾水中，且在人工腸液中的釋放量最高，原因可能在于馬錢子堿和士的寧均為脂溶性生物堿，弱堿類藥物通過腸上皮吸收服從pH分配學(xué)說，推測沉積相態(tài)在釋放過程中，馬錢子堿和士的寧為咔唑類生物堿，在弱堿性或弱酸性環(huán)境中分子之間的作用力降低，易于在人工腸液和人工胃液中釋放；甘草苷、異甘草苷為黃酮類化合物，在蒸餾水和人工胃液中的釋放相近，均大于人工腸液；異甘草素在人工胃液中釋放量最高，而在蒸餾水和人工腸液的釋放量相近，這與報(bào)道中甘草苷、異甘草苷、異甘草素等在人工腸液中釋放較少相一致；甘草酸為三萜皂苷，在人工胃液中的釋放量最低，而在水和人工腸液中釋放量較高，推測甘草酸結(jié)構(gòu)中具有羧基且呈酸性，在酸性環(huán)境中不易解離。

表1 6種指標(biāo)成分在蒸餾水、人工腸液和人工胃液中最佳擬合結(jié)果

藥物的吸收以小腸吸收為主，經(jīng)體外釋放研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸、馬錢子堿以及士的寧在人工腸液中的的釋放量較大，且馬錢子堿釋放量＞甘草酸釋放量＞士的寧釋放量，可見毒性最強(qiáng)的士的寧釋放最慢。由模型擬合結(jié)果可知，士的寧釋放行為與Higuchi模型擬合結(jié)果最佳，呈現(xiàn)出難溶性骨架材料緩釋制劑的釋放特性，推測沉積相態(tài)由于其自身固有溶解特性，毒（效）成分士的寧以沉積共聚體形式存在，在體釋放呈緩釋行為，這也與課題組前期研究發(fā)現(xiàn)甘草-馬錢子共煎過程中產(chǎn)生大量絮狀沉淀的現(xiàn)象相一致。

另有學(xué)者[17]研究發(fā)現(xiàn)含有黃酮類與生物堿類中藥的經(jīng)典方劑在煎煮過程中沉淀明顯，如四逆湯、麻黃附子甘草湯中的甘草苷、甘草酸等可與附子中的生物堿可結(jié)合成難溶鹽；同時(shí)，甘草次酸與附子中生物堿形成分子絡(luò)合物，使有毒成分在體內(nèi)緩慢釋放；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)附子中毒性生物堿被與甘草成分復(fù)合沉積的機(jī)制在于生物堿中叔胺N與甘草中羧酸C＝O發(fā)生締合，避免了機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)吸收過量生物堿而引起的毒性反應(yīng)[18]。由此推測，甘草-馬錢子配伍時(shí)，其所含的黃酮類成分與生物堿同樣可能發(fā)生沉積聚合，形成沉淀相態(tài)；由于甘草中羧酸的C＝O和馬錢子中生物堿的N相結(jié)合，分子間的作用力增加，可形成類似超分子的沉積共聚物，從而降低毒效成分的釋放速率，實(shí)現(xiàn)減毒作用。該結(jié)果也與甘草配伍雷公藤[19-20]減毒機(jī)制相類似。

本研究基于湯液微觀物質(zhì)基礎(chǔ)角度，對甘草-馬錢子配伍湯劑相態(tài)中關(guān)鍵相態(tài)沉積相態(tài)進(jìn)行了體外釋放評價(jià)，探討配伍湯液沉積相態(tài)釋放行為，從而為合理闡釋甘草與馬錢子配伍毒減而效存提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Release characteristics of principal components of acid-base drug pairetcompatibility decoction in sedimentary phase

GUO Yu-yan, GAO Tao, LI Chun-cheng, WEI Yu-xin, SHAO Shuang, SUN Shuang, YANG Da-yu,LYU Shao-wa

Key Laboratory of Basic and Application Research of Beiyao, Ministry of Education, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China

To investigate the release behavior of the sedimentary phase of the Gancao (et, GRR)-Maqianzi (, SS) compatibility decoction, and provide scientific reference for the toxicity reduction of GRR-SS compatibility.HPLC was used for quantitative detection of effective substances and toxic substances, andmodel release experiment was used to trace the release characteristics of representative components in different media such as distilled water, artificial gastric juice, artificial intestinal juice, and the release results were fitted and analyzed.The release amount of glycyrrhizic acid, strychnine and brucine in artificial intestinal fluid was large, with the sequence of brucine > glycyrrhizic acid > strychnine.Brucine and glycyrrhizic acid were best fitted to the first-order kinetic model, strychnine had the best fitting results with Higuchi model.The main toxic and effective components in the sedimentary phase of GRR-SS show the release characteristics of slow-release preparations of poorly soluble matrix materials, and the toxic components exist in the form of sedimentary copolymer, which show sustained-release behavior with reduce toxicity.At the same time, the release of glycyrrhizin plays a synergistic role in reducing toxicity and increasing efficiency.

acid-base drug pairs;et;; compatibility soup; release; sedimentary phase states; attenuation

R283.6

A

0253 - 2670(2022)10 - 3000 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.009

2021-11-26

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82173997）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81703724）；黑龍江省博士后科研啟動金項(xiàng)目；黑龍江省“頭雁”團(tuán)隊(duì)；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)健康產(chǎn)業(yè)專項(xiàng)課題（jkcy04）

郭玉巖（1982—），博士，副教授，從事中藥新藥開發(fā)研究。Tel: 13845046561 E-mail: guoyuyan622@163.com

通信作者：呂邵娃，教授，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)橹兴幖皬?fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。Tel: (0451)87266916 E-mail: 1031892056@qq.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]