史海龍，程 怡，黃 月，馮雪松，王月雯，黃 峰，晁 旭

基于計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)從中藥天然產(chǎn)物庫中挖掘色氨酸羥化酶1抑制劑

史海龍，程 怡，黃 月，馮雪松，王月雯，黃 峰，晁 旭*

陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 西安 712046

基于計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)從中藥天然產(chǎn)物庫中挖掘色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase-1，TPH1）抑制劑。搭建分子對接、類藥性篩選、藥動學(xué)預(yù)測、分子動力學(xué)模擬于一體的藥物篩選平臺，從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（traditional chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）數(shù)據(jù)庫中挖掘TPH1抑制劑。川貝酮堿（TCMSP_ID：MOL009572）實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表現(xiàn)出良好的TPH1抑制活性及類藥性，預(yù)測命中分子可有效抑制胃腸道相關(guān)TPH1活性，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)TPH2活性抑制作用較?。煌ㄟ^酶活抑制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證抑制效應(yīng)，并借助分子動力學(xué)模擬動態(tài)解析結(jié)合能變化及各項(xiàng)能量分布。整合多種虛擬篩選技術(shù)挖掘到緩解腸易激綜合征相關(guān)痛癥的TPH1抑制劑-川貝酮堿MOL009572。

分子對接；分子動力學(xué)模擬；色氨酸羥化酶；抑制劑；川貝酮堿

5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HT）信號通路在內(nèi)臟痛覺高敏感、腸動力異常等效應(yīng)產(chǎn)生中扮演著重要角色[1]，科學(xué)家們期待以此為突破口，尋求針對腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎等胃腸道疾病的治療策略。色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）可以使色氨酸的羥基化，使色氨酸轉(zhuǎn)化為5-HT。這是5-HT生物合成過程中的起始步及限速步，因此TPH是治療或緩解5-HT相關(guān)腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）痛癥藥物的關(guān)鍵靶標(biāo)[2]。哺乳動物TPH普遍存在2種亞型，其中人類TPH1與TPH2基因分別位于11、12號染色體上，序列相似性高達(dá)71%[3]。TPH1在胃腸道等消化道上皮組織中表達(dá)，TPH2主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)[4]，因此利用TPH1表達(dá)的組織特異性研發(fā)抑制劑，阻斷消化系統(tǒng)內(nèi)5-HT合成，可發(fā)揮IBS鎮(zhèn)痛止痛的療效。目前已有TPH1抑制劑類藥物上市，但臨床用藥中仍然存在諸多問題，如長期服用可能導(dǎo)致毒副作用甚至耐藥性，或引發(fā)腦部中樞5-HT合成阻斷[5]，因此需要研發(fā)新型TPH1抑制劑。

近幾年研究相繼解析出高分辨率TPH蛋白晶體結(jié)構(gòu)，推動了基于靶標(biāo)活性口袋結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)，然而國內(nèi)外IBS適應(yīng)癥藥物研發(fā)主要圍繞著TPH1為靶標(biāo)開發(fā)新型單一抑制劑/拮抗劑，未涉及到TPH2酶活抑制的負(fù)效應(yīng)。因此本研究搭建類藥性篩選、藥動學(xué)參數(shù)預(yù)測、雙靶標(biāo)分子對接、分子動力學(xué)模擬于一體的藥物篩選平臺，從中藥天然產(chǎn)物庫中挖掘TPH1抑制劑。

1 材料與計(jì)算方法

分子對接均采用Schrodinger 2018的Glide模塊、ADME參數(shù)計(jì)算采用Schrodinger 2018的QikProp模塊，隱性溶劑環(huán)境的結(jié)合自由能計(jì)算采用分子力學(xué)/廣義波恩表面積模型MM/GBSA[6]，顯性溶劑環(huán)境的結(jié)合自由能計(jì)算采用分子力場/泊松玻爾茲曼表面積模型MM/PBSA[7]，分子動力學(xué)模擬采用Gromacs 2019與Gaussian 09程序包。

人源性的重組表達(dá)TPH1、TPH2由陜西中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合省級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室朱先偉博士提供；LX-1031（CAS 945976-76-1，批號637958）購于abcam中國上海分公司；川貝酮堿（CAS 103530-47-8，批號20190718）購于上海同田生物；ELX808酶標(biāo)儀（美國伯騰公司）。

1.1 靶蛋白TPH1/TPH2結(jié)構(gòu)預(yù)處理與對接口袋分析

首先從PDB數(shù)據(jù)庫下載的靶蛋白晶體結(jié)構(gòu)，TPH1選擇3HF8（PDB_ID），TPH2選擇4V06（PDB_ID），見圖1；然后采用Schrodinger的Protein Preparation Wizard模塊預(yù)處理受體蛋白結(jié)構(gòu)；隨后采用Protein Grid Generation模塊準(zhǔn)備靶標(biāo)TPH1/TPH2蛋白活性口袋并產(chǎn)生格點(diǎn)文件，原結(jié)晶配體坐標(biāo)作為格點(diǎn)盒子中心。由于篇幅限制，僅展示靶標(biāo)TPH1與原共結(jié)晶配體LP533401結(jié)合模式及關(guān)鍵殘基，見圖2。

圖1 靶標(biāo)受體蛋白TPH1和TPH2活性口袋

圖2 晶體復(fù)合物3HF8中TPH1與原配體LP-533401結(jié)合模式

1.2 中藥分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的預(yù)處理

中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫TCMSP[8]（https:// old.tcmsp-e.com/index.php）13 144個化合物作為配體庫。采用Schrodinger的LigPrep模塊對各分子進(jìn)行加氫、能量最小化、幾何優(yōu)化等處理。在力場OPLS3下，計(jì)算pH為7.0±2.0的化合物離子狀態(tài)，搜索合理構(gòu)象作為對接起始構(gòu)象，形成可能的互變異構(gòu)體。由于LX-1031有效抑制TPH1酶活性，因此可作為陽性對照，用于5-HT過表達(dá)相關(guān)疾病的藥物研發(fā)，如腹瀉型IBS[9]。以同樣方式預(yù)處理LP533401、LX-1031，作為本實(shí)驗(yàn)對照組。

1.3 基于類藥性評估、分子對接、ADME預(yù)測、結(jié)合自由能（隱式溶劑模型）計(jì)算的多輪篩選

基于類藥性規(guī)則“Lipinski Ro5[10]”和“Verber Ro3[11]”對中藥分子配體庫進(jìn)行首輪篩選，挑選出8987個符合類藥性規(guī)則的命中分子。

基于受體結(jié)構(gòu)的雙靶標(biāo)TPH1/TPH2分子對接進(jìn)行第2輪篩選。首先針對靶標(biāo)TPH1對上一步篩選的化合物庫進(jìn)行高通量虛擬篩選（high throughput virtual screening docking，HTVS- docking），并根據(jù)Glide Score對HTVS-docking的輸出化合物進(jìn)行排名。然后提取最高得分前35%化合物，進(jìn)行靶標(biāo)TPH1標(biāo)準(zhǔn)精度（standard precision docking，SP-docking）模式分子對接，根據(jù)Glide Score對SP-docking的輸出化合物再次進(jìn)行排名。隨后提取最高得分前40%化合物，進(jìn)行TPH1/TPH2雙靶標(biāo)高精度（extra precision docking，XP-docking）模式分子對接，以TPH1的Docking score≤?33.49 kJ/mol為篩選閾值，選取與TPH1有較低結(jié)合自由能的分子，再次選取與TPH2有較高Docking score的化合物，二者交集最終作為候選分子。

基于ADME藥動學(xué)參數(shù)，采用Schrodinger的QikProp模塊進(jìn)行第3輪篩選，從相對分子質(zhì)量（molecular weight，W）、氫鍵供體（hydrogen bond donor，HB donor）、氫鍵配體（hydrogen bond acceptor，HB acceptor）、溶劑可及表面積（solvent accessible surface area，SASA）、K+通道阻斷相關(guān)log IC50系數(shù)（log IC50for blockage of HERG K+channels，logHERG）、水溶性系數(shù)（aqueous solubility，logS）、脂水分配系數(shù)[octanol/water partition coefficient，log(O/W)]、口服生物利用度（oral absorption，OB）、化合物的極性表面積（PSA，Van der Waals surface area of polar nitrogen and oxygen atoms and carbonyl carbon atoms）等評估，篩選具有良好類藥性質(zhì)的化合物。具體篩選規(guī)則為W可接受范圍小于650、HB donor數(shù)值可接受范圍不大于5、HB acceptor數(shù)值可接受范圍不大于10、SASA數(shù)值可接受范圍為300～1000、K+通道阻斷相關(guān)log IC50（數(shù)值推薦區(qū)間低于-5）、logS數(shù)值可接受范圍為?7.0～0.5）、log(O/W)數(shù)值可接受范圍為?2～6.5、OB低于50代表較差，高于80代表較好，PSA數(shù)值可接受范圍為7.0～200.0。

基于Prime-MM/GBSA結(jié)合自由能預(yù)測進(jìn)行第4輪篩選。由于高精度分子對接函數(shù)計(jì)算仍然無法估算配體-受體復(fù)合物結(jié)合的溶劑化效應(yīng)因素，因此使用隱性溶劑模型下MM/GBSA算法優(yōu)化排序，進(jìn)一步提高結(jié)合自由能的計(jì)算精度。

1.4 分子動力學(xué)模擬與MM/PBSA結(jié)合自由能（顯式溶劑模型）

為了從動力學(xué)和熱力學(xué)角度動態(tài)分析靶標(biāo)TPH1與命中分子互作模式，使用GROMACS進(jìn)行分子動力學(xué)模擬。蛋白拓?fù)鋮?shù)取自Amber的FF03力場，由PDB2GMX工具獲得；抑制劑的各原子電荷先用Gaussian 09在B3LYP/6-311G**基組水平計(jì)算靜電勢，再用Amber中的RESP電荷擬合程序算出。將復(fù)合物放入1 nm×1 nm×1 nm的立方體TIP3P水盒中，并加入Na+和Cl?，中和該系統(tǒng)到0.15 mol/L NaCl溶液濃度，隨后進(jìn)行能量最小化和預(yù)平衡，最后在26.85 ℃（300 K）進(jìn)行50 ns的分子動力學(xué)模擬，時間間隔為2 fs，每10 ps保存一次能量和坐標(biāo)文件。從25～50 ns穩(wěn)定模擬軌跡中提取250幀軌跡文件，計(jì)算MM/PBSA結(jié)合自由能，并且提取TPH1- MOL009572、TPH1-LX-1031兩個體系分子動力學(xué)模擬50 ns最后一幀構(gòu)象，解析受體-配體結(jié)合模式。

1.5 TPH酶活抑制測定

命中分子MOL009572進(jìn)行TPH酶活抑制的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)。酶活測定緩沖液包含：60 μmol/L色氨酸溶液、300 mol/L 6-甲基-四氫蝶呤、200 mmol/L硫酸銨溶液、7 mmol/L DTT、25 μg/mL過氧化氫酶、25 μmol/L硫酸亞鐵銨、50 mmol/L MES緩沖液（pH 7.0）。25 nmol/L人源性TPH1/TPH2被添加到不同濃度梯度的MOL009572溶液中開始反應(yīng)。使用4 mm的石英比色皿熒光分光光度法定量測定酶活性，激發(fā)光波長為300 nm，發(fā)射光波長為330 nm，分別于狹縫寬度在3 nm處激發(fā)和5 nm處發(fā)射。

2 結(jié)果與分析

2.1 虛擬篩選結(jié)果分析

TCMSP數(shù)據(jù)庫中13 144個中藥單體化合物進(jìn)行多輪虛擬篩選，篩選流程見圖3，挑選出排名前10的命中分子，它們均具備有較強(qiáng)的TPH1結(jié)合自由能、較弱的TPH2結(jié)合自由能、良好的藥動學(xué)參數(shù)、較高的OB等，如表1、2所示。進(jìn)一步參照LX-1031的Prime-MM/GBSA結(jié)合自由能，以?57.73 kJ/mol作為閾值，篩選得到2個抑制劑分子、MOL009572（川貝酮堿，chuanbeinone）、MOL009586（異浙貝母堿，isoverticine），二者均是來源于川貝母的等甾體生物堿，結(jié)構(gòu)式見圖4。

2.2 分子動力學(xué)模擬軌跡的均方根偏差（root-mean- square deviation，RMSD）及結(jié)合自由能計(jì)算

計(jì)算分子動力學(xué)模擬50 ns時長軌跡的RMSD值，以此檢驗(yàn)體系穩(wěn)定性，結(jié)果見圖5。在模擬運(yùn)行15 ns之后，所有體系的RMSD值均無大幅波動，均達(dá)到了平衡狀態(tài)。從25～50 ns分子動力學(xué)軌跡中提取250 幀軌跡文件，計(jì)算MM/PBSA結(jié)合自由能及各種能量貢獻(xiàn)情況，結(jié)果見表3。結(jié)合自由能強(qiáng)弱關(guān)系為MOL009572＞LX-1031＞MOL009586＞LP533401，其中范德華力最有利于命中分子與靶標(biāo)結(jié)合，并起主導(dǎo)作用；靜電勢能、表面溶劑化作用也有利于結(jié)合，但作用力較弱，而溶劑中極性溶劑化作用不利于體系結(jié)合。在LP-533401與靶標(biāo)結(jié)合中，靜電勢能、范德華力均有利于配體和受體的結(jié)合，靜電勢能處于主導(dǎo)地位；但是極性溶劑化作用力較強(qiáng)，不利于體系結(jié)合；在候選分子MOL009586中，與靶標(biāo)的范德華力較弱，而溶劑中的極性相互作用較高，2個因素均不利于體系結(jié)合，造成與TPH1結(jié)合自由能數(shù)值偏高?；谝陨戏治觯x擇MOL009572作為TPH1的抑制分子。

圖3 虛擬篩選流程及結(jié)果

表1 命中分子(排名前10) 雙靶標(biāo)TPH1/TPH2對接結(jié)合能及MM/GBSA結(jié)合自由能

2.3 分子動力學(xué)模擬軌跡RMSD值解析

計(jì)算15～50 ns TPH1蛋白骨架原子的均方根波動值（root mean square fluctuation，RMSF），結(jié)果見圖6。體系TPH1-MOL009572、TPH1-LX-1031中蛋白骨架原子波動變化趨勢相似，氨基酸殘基222～225區(qū)段和361～371區(qū)段出現(xiàn)較大波動，無法形成穩(wěn)定的成鍵相互作用，不利于受體-配體復(fù)合物的結(jié)合，但是2個體系的整體性波動幅度均小于空載體蛋白靶標(biāo)，說明MOL009572、LX-1031與靶標(biāo)的結(jié)合，有利于靶標(biāo)蛋白空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。除此之外，還觀察到2個體系在氨基酸殘基270～300區(qū)段、310～320區(qū)段出現(xiàn)了較小波動（RMSF＜0.1 nm），TPH1活性口袋周圍氨基酸殘基（Leu236、Pro238、Arg257、Pro262、Phe263、Tyr264、Thr265、Pro266，Glu267、Pro268、Asp269、Cys271、Thr310、Ile366、Thr367、Thr368，見表4）RMSD波動值均小于空受體蛋白APO、LX-1031相應(yīng)的殘基位點(diǎn)，推測MOL009572與TPH1之間形成了氫鍵、疏水相互作用、π-π堆積作用等，將MOL009572包裹在蛋白活性口袋內(nèi)，形成更穩(wěn)定的受體-配體二元復(fù)合物。

表2 命中分子(排名前10)的ADME參數(shù)預(yù)測值

圖4 命中分子和陽性對照分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.4 酶活抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果

如圖7所示，分別為MOL009572對酶TPH1、TPH2活性抑制實(shí)驗(yàn)和LX-1031對酶TPH1、TPH2活性抑制實(shí)驗(yàn)，這4組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均由酶動力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法測量得到。圖7-a的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得出，MOL009572與TPH1、LX-1031與TPH1二者的體外IC50相同，均為210 μmol/L。圖7-b的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得出，LX-1031與TPH2的體外IC50160 μmol/L，MOL009572與TPH2未觀察到抑制效果。需要提出說明的是，以上每個濃度均做3次平行重復(fù)，分別取酶抑制活性平均值。此外從圖7-c實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作Line-weaver-Burk曲線，結(jié)果表明MOL009572顯示出競爭性抑制的特點(diǎn)。

圖5 分子動力學(xué)模擬過程中復(fù)合物的TPH1氨基酸骨架原子隨時間變化的RMSD值

表3 MM/PBSA結(jié)合自由能

圖6 分子動力學(xué)模擬過程中復(fù)合物的TPH1氨基酸骨架原子隨時間變化的RMSF值

2.5 結(jié)合模式分析及分子動力學(xué)模擬氫鍵數(shù)目解析

Discovery Studio Visualizer分析MOL009572與TPH1互作的主要作用力是氫鍵、π-Alkyl堆積作用，見圖8。MOL009572與氨基酸殘基Tyr264形成常規(guī)氫鍵，與Thr265形成碳?xì)滏I，并且與在Val232、Leu236、Pro268形成Alkyl相互作用，與Phe241、Tyr235、Phe318、His272形成π-Alkyl堆積作用，這些作用力促進(jìn)受體-配體相互結(jié)合。如圖9所示，TPH1與LX-1031的相互作用不僅有氫鍵，還有π-π堆積作用。LX-1031與殘基Glu317、Ser336、Arg257、Thr265形成常規(guī)氫鍵，與殘基Tyr235、Arg121形成碳?xì)滏I，同時還與Tyr235、Phe313、His272形成π-π堆積作用，與Ile366、Pro268形成π-Alkyl或Alkyl相互作用。這些作用力使結(jié)合能降低，LX-1031親和力增加，與TPH1活性部位緊密結(jié)合，形成穩(wěn)定的受體-抑制劑復(fù)合物，降低TPH1酶的催化活性，從而有效抑制5-HT合成。

表4 分子動力學(xué)模擬過程中TPH1活性口袋部位關(guān)鍵殘基RMSF值

a-對人源性TPH1的抑制效果 b-對人源性TPH2的抑制效果 c-不同濃度抑制劑MOL009572的初速度的Lineweaver-Burk曲線

借助g-hbond程序計(jì)算TPH1與MOL009572、LX-1031之間的氫鍵數(shù)量隨時間的變化，統(tǒng)計(jì)結(jié)果如圖10所示?？傮w而言，與LX-1031相比，MOL009572與TPH1結(jié)合氫鍵數(shù)量近似；其中MOL009572氫鍵數(shù)量峰值為3，均值為3；LX-1031氫鍵數(shù)量峰值為4，均值為2，說明氫鍵促使復(fù)合物形成穩(wěn)定構(gòu)象。在分子動力學(xué)模擬45 ns之后，LX-1031與TPH1至少存在3次氫鍵相互作用的接觸，而LX-1031與TPH1僅存在至少2次氫鍵相互作用的接觸，提示MOL009572比LX-1031與靶標(biāo)TPH1結(jié)合更具優(yōu)勢。

3 討論

四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院何菱研究團(tuán)隊(duì)等使用分子動力學(xué)模擬、結(jié)合自由能預(yù)測、能量項(xiàng)拆分及丙氨酸掃描技術(shù)，研究TPH1抑制劑苯丙氨酸衍生物的抑制作用機(jī)制[12]。結(jié)果表明，萘取代基的同分異構(gòu)體可以與靶標(biāo)形成不同的結(jié)合模式，但是導(dǎo)致相同酶活抑制效果。隨后該團(tuán)隊(duì)使用基于配體結(jié)構(gòu)的闡明一系列已知TPH1抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系，并提出多元藥效團(tuán)模型的研究策略[13]，即整合多種TPH1抑制劑復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建藥效團(tuán)模型。該模型成功預(yù)測了32種苯丙氨酸取代基衍生物的酶活抑制常數(shù)。目前國內(nèi)外內(nèi)臟痛覺高敏感的藥物研發(fā)策略大體類似于上述案例，主要考慮TPH1單一靶標(biāo)的抑制劑，未涉及到TPH2酶活抑制引起的負(fù)效應(yīng)，篩選策略均較為單一，預(yù)測精度有待提升。

圖8 TPH1與MOL009572相互作用

圖9 TPH1與LX-1031相互作用

圖10 分子動力學(xué)模擬過程中配體小分子與受體蛋白活性口袋形成的氫鍵數(shù)目

基于上述考慮，本研究提高從挖掘傳統(tǒng)中藥庫藥效成分為突破口，制定了一套整合類藥性篩選、藥動學(xué)參數(shù)預(yù)測、雙靶標(biāo)分子對接、結(jié)合自由計(jì)算的研究策略；對TCMSP數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)篩選，找到一種來源于中藥川貝母的川貝酮堿（chuanbeinone，TCMSP-ID：MOL009586），隨后進(jìn)行酶活抑制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，初步證明其可抑制胃腸道相關(guān)TPH1酶活性，并降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)TPH2酶活抑制的負(fù)效應(yīng)。最后采用分子動力學(xué)模擬技術(shù)從原子水平上深度剖析命中分子與靶標(biāo)TPH1相互作用方式，并且分別在隱性溶劑環(huán)境下和顯性溶劑環(huán)境下計(jì)算結(jié)合自由能。本研究挖掘IBS相關(guān)痛癥的中藥藥效分子，可為研發(fā)新型TPH1抑制劑提供參考。然而，本研究還處于藥物開發(fā)的前期階段，尚缺乏藥動學(xué)評估等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，后期將聯(lián)合實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)團(tuán)隊(duì)，開展相關(guān)生物學(xué)活性驗(yàn)證及安全性評價(jià)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Exploring potential TPH1 inhibitors from traditional Chinese medicine natural product database based on computer simulation technology

SHI Hai-long, CHENG Yi, HUANG Yue, FENG Xue-song, WANG Yue-wen, HUANG Feng, CHAO Xu

Shaanxi University of Chinese Medicine, Xi’an 712046, China

To discover the active molecules with inhibitory activity to tryptophan hydroxylase-1 (TPH1) from traditional Chinese medicine natural product database based on computer simulation technology.A drug screening platform, that integrates molecular docking, drug-like screening, pharmacokinetic prediction, and molecular dynamics simulation, was built to discovery TPH1 inhibitors from the TCMSP database.Chuanbeinone (TCMSP_ID: MOL009572) showed good inhibitory activity to TPH1 and drug-likeness, which can effectively inhibit gastrointestinal related TPH1 enzymes, but had weak inhibitory effect on central nervous system-related TPH2 enzyme activity.Through preliminary verification of enzyme activity inhibition, molecular dynamics simulation is used to accurately predict the free binding energy of THP1 and MOL009572 and various energy contributions.Chuanbeidone, MOL009572, an active molecule of traditional Chinese medicine that relieves irritable bowel syndrome-related pain, has been screened out through integrated multiple virtual screening technologies.

molecular docking; molecular dynamics simulation; tryptophan hydroxylase; inhibitor; chuanbeinone

R284.1

A

0253 - 2670(2022)10 - 2968 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.005

2021-11-21

陜西省中醫(yī)管理局中醫(yī)藥科研課題（JCMS003）；陜西中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2019-Y505）

史海龍，男，博士，美國UNMC博士后，副教授，研究方向?yàn)橛?jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)及生物大分子模擬。E-mail: shl112@sntcm.edu.cn

通信作者：晁 旭，博士，教授，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治消化系統(tǒng)腫瘤。

[責(zé)任編輯 王文倩]