楊瑞征 魏書堂 仝甲釗

（河南大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 開封 475000）

肝硬化是由肝細胞持續(xù)性損傷引起的肝彌漫性病變，乙肝病毒感染是其主要病因，隨病情進展，患者可出現(xiàn)上消化道出血、門靜脈血栓、肝功能衰竭等一系列并發(fā)癥，因此及時實施有效治療，是抑制病情發(fā)展，維護生命安全的關(guān)鍵[1]。

抗病毒感染、保肝、抑制肝纖維化是現(xiàn)階段臨床治療乙肝肝硬化常規(guī)思路，甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽聯(lián)合方案可抑制乙肝病毒增殖的同時保護肝細胞功能，對患者病情控制具有一定作用，但難以使患者肝功能恢復至理想水平，整體效果欠佳[2]。

近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，該病患者腸道菌群多紊亂失調(diào)，可對肝硬化發(fā)生發(fā)展發(fā)揮促進作用，因此平衡腸道菌群亦具有重要意義[3]。故本研究在以往甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片實施治療，并分組從肝功能、腸道菌群、肝纖維化等多方面綜合分析其應(yīng)用價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2020 年7 月我院乙肝肝硬化患者155 例，按隨機數(shù)字表法分研究組（n=78）、常規(guī)組（n=77）。研究組男46 例，女32 例；年齡39～67 歲，平均（53.11±6.82）歲；乙肝病程3～10 年，平均（6.07±1.45）年；Child-Pugh 肝功能分級：A 級46 例，B 級32 例；體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）18.4～25.0 kg·m-2，平均（21.97±1.43）kg·m-2；常規(guī)組男49 例，女28 例；年齡40～69 歲，平均（54.24±6.97）歲；乙肝病程2～10 年，平均（5.82±1.50）年；Child-Pugh 肝功能分級：A 級50 例，B 級27 例；BMI 18.8～25.2 kg·m-2，平均（22.16±1.38）kg·m-2；兩組性別、年齡、乙肝病程、Child-Pugh 肝功能分級、BMI 等基礎(chǔ)資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

納入標準：均符合乙肝肝硬化臨床診斷標準[4]，且存在乙肝病史，經(jīng)肝功能、腹部超聲、CT、肝臟組織病理學檢查等診斷為乙肝肝硬化；HBVDNA 檢查呈陽性；近1 個月內(nèi)無相關(guān)治療史，且未使用影響腸道菌群的藥物；患者知情同意。排除標準：惡性腫瘤；既往肝臟手術(shù)史；存在認知、溝通障礙；自身免疫功能障礙；對本研究所用治療方案存在使用禁忌證。

1.2 方法

所有患者均予以抗乙肝病毒感染、護肝等對癥支持治療。

1.2.1 常規(guī)組

采用甘草酸苷注射液（西安利君制藥有限責任公司，批準文號：H20057478，規(guī)格：20 mL）、還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責任公司，批準文號：H20050667，規(guī)格：0.1g）常規(guī)治療：將40 mL 甘草酸苷注射液加至250 mL 注射用生理鹽水中靜脈滴注，1 次·d-1；口服還原型谷胱甘肽，0.4g·次-1，3 次·d-1；

1.2.2 研究組

在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠大生物制藥有限公司，批準文號：S20060010，規(guī)格：0.5g）治療：餐后30min 溫水送服，1.5g·次-1，3 次·d-1。兩組均治療1 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療總有效率

療效評估標準：根據(jù)患者治療后肝脾腫大、乏力、黃疸等改善情況及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）各項肝功能指標變化情況實施療效評估。顯效：各項臨床癥狀顯著緩解或完全消失，實驗室檢查結(jié)果顯示，與治療前比較，各項肝功能指標降低≥50%；有效：各項臨床癥狀均有所好轉(zhuǎn)，各項肝功能指標水平較治療前有所降低，但下降幅度＜50%；無效：上述標準均未達標?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 治療前后肝功能

于晨起空腹狀態(tài)下采集患者靜脈血約4 mL，室溫下靜置30 min 左右，待其自然凝集后離心分離血清，以全自動生化分析儀（美國貝克曼，Dxc 800 型）以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清AST、TBIL、ALT 水平。

1.3.3 治療前后血清肝纖維化指標水平

測定肝功能指標水平的同時，以放射免疫法檢測透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、血清層粘連蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型膠原（Procollagen typeⅢ，PC-Ⅲ）水平。

1.3.4 治療前后腸道菌群含量

采集患者新鮮糞便保存于無菌糞便盒中，實施菌群培養(yǎng)后，以熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)法檢測雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌含量。檢驗試劑盒均為儀器配套，上述檢驗操作均由檢驗專科人員依照相關(guān)操作規(guī)程、儀器及試劑盒說明書嚴格執(zhí)行。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

根據(jù)患者主訴及治療后心電圖、血尿常規(guī)復查結(jié)果統(tǒng)計比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS22.0 對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率

研究組總有效率為91.03%，高于常規(guī)組75.32%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較 例（%）

2.2 肝功能

治療前兩組各項肝功能指標比較，無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組血清AST、TBIL、ALT各項肝功能指標水平降低，且研究組低于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能指標比較（±SD）

表2 兩組肝功能指標比較（±SD）

組別 例 AST（U·L-1） TBIL（μmol·L-1） ALT（U·L-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組78 111.39±15.61 52.73±5.72a* 67.18±7.95 30.82±4.35a* 135.26±18.13 45.68±4.91a*常規(guī)組77 114.05±16.17 63.81±8.28a 68.44±8.13 39.87±5.09a 138.22±17.94 60.28±3.27a注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后常規(guī)組相比，*P＜0.05。

2.3 肝纖維化

治療前兩組血清肝纖維化指標比較，無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組血清LN、HA、PC-Ⅲ降低，且研究組低于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝纖維化指標水平比較（±SD）

表3 兩組肝纖維化指標水平比較（±SD）

組別 例 LN（mg·mL-1） HA（mg·mL-1） PC-Ⅲ（mg·mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組78 124.69±17.61 64.99±6.87a* 154.38±12.26 92.96±7.14a* 237.65±23.96 109.24±10.08a*常規(guī)組77 128.94±18.34 81.45±7.71a 156.73±12.78 118.46±8.17a 243.82±24.19 143.69±12.42a注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后常規(guī)組相比，*P＜0.05。

2.4 腸道菌群

治療前兩組各腸道菌群含量比較，無顯著差異（P＞0.05），治療后研究組雙歧桿菌、乳酸桿菌含量升高，腸桿菌含量降低，且均優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組腸道菌群比較（±SD）

表4 兩組腸道菌群比較（±SD）

組別 例 雙歧桿菌（%） 乳酸桿菌（%） 腸桿菌（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組78 17.21±2.95 24.65±3.47a* 18.04±3.04 25.73±3.66a* 18.45±2.62 11.62±2.18a*常規(guī)組77 16.82±3.07 17.22±3.15 18.69±2.91 19.17±3.05 17.94±2.71 17.34±2.75

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后常規(guī)組相比，*P＜0.05。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

統(tǒng)計結(jié)果顯示，研究組出現(xiàn)頭暈2 例，惡心2 例，皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.41%（5/78），常規(guī)組出現(xiàn)頭暈1 例，皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.60%（2/77），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.572，P=0.450）。

3 討論

乙肝肝硬化屬乙肝病毒感染晚期階段，持續(xù)性病毒感染刺激可導致機體形成免疫應(yīng)答，進而損傷肝細胞，引起肝臟結(jié)構(gòu)異常，形成肝硬化[5-6]。

在抗病毒感染、護肝基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽是現(xiàn)階段臨床治療乙肝肝硬化常用方案，其中甘草酸苷注射液具有抑制肝細胞損傷、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多重作用；還原型谷胱甘肽可對機體營養(yǎng)物質(zhì)及膽酸代謝發(fā)揮刺激作用，促進脂溶性維生素、脂肪吸收，同時可有效抑制自由基，恢復肝功能，對肝細胞發(fā)揮保護作用，但經(jīng)治療后，仍有部分患者無法達到預(yù)期效果[7]。病理學研究發(fā)現(xiàn)，乙肝肝硬化患者肝功能異常、門脈高壓等均可使消化道黏膜出現(xiàn)水腫，進而破壞腸道菌群平衡狀態(tài)，使腸黏膜屏障功能降低，腸內(nèi)有害菌群大量釋放內(nèi)毒素入血，可加重肝細胞受損，進而形成惡性循環(huán)[8-9]?；谏鲜龇治?，本研究在以往方案基礎(chǔ)上聯(lián)用微生態(tài)制劑雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對乙肝肝硬化患者實施治療，其是由腸道益生菌組成的復方制劑，可對腸道有害菌群繁殖發(fā)揮抑制作用，促進菌群平衡狀態(tài)恢復，同時具有改善機體免疫功能作用，可減少內(nèi)毒素生成，促進腸黏膜屏障功能恢復。本研究結(jié)果顯示，研究組聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的治療方案可顯著提高臨床療效，對患者肝功能提高具有促進作用，且不增加治療風險。乙肝病毒持續(xù)感染可引起腸道菌群失調(diào)、肝纖維化均是導致乙肝肝硬化持續(xù)性發(fā)展的重要因素[10]。故本研究進一步圍繞腸道菌群、肝纖維化狀態(tài)分析，以綜合評估研究組方案治療效果及相關(guān)機制，結(jié)果顯示，治療后研究組血清LN、HA、PC-Ⅲ水平及雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌含量均優(yōu)于常規(guī)組。由此分析，聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療可通過補充腸道益生菌調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，控制內(nèi)毒素形成，修復腸黏膜屏障功能，減少細菌易位，進而抑制肝臟細胞受損，抑制肝纖維化發(fā)展。

綜上可知，在甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制肝細胞損傷減輕肝纖維化，促進乙肝肝硬化患者肝功能提升，臨床療效顯著，且安全性良好，臨床應(yīng)用價值較高。