鄭航 向子玲 駱竹媚

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016；2. 成都市第三人民醫(yī)院腫瘤一科, 四川 成都 610014）

我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率每年增長(zhǎng)大約 4.2%，遠(yuǎn)高于世界平均水平[1]。結(jié)直腸癌患者的病死率已達(dá) 53%左右，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命安全[2]?；熓峭砥诮Y(jié)腸癌患者主要治療手段，但其毒副反應(yīng)較為明顯，且會(huì)降低患者免疫功能[3-4]。近年來中醫(yī)藥輔助化療用于結(jié)直腸癌患者療效良好，且可降低毒副反應(yīng)及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[5-6]。復(fù)方斑蝥膠囊是利用現(xiàn)代技術(shù)研制的抗腫瘤純中藥制劑，由斑蝥、人參、黃芪、三棱等組成[7]。復(fù)方斑蝥膠囊在臨床上常作為廣譜抗腫瘤制劑，既有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，又有協(xié)同抗腫瘤的雙重治療作用。

盡管臨床中常使用復(fù)方斑蝥膠囊治療結(jié)直腸癌，同時(shí)也有研究對(duì)其療效進(jìn)行了報(bào)道[8-10]，但目前尚無基于循證醫(yī)學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法對(duì)復(fù)方斑蝥膠囊治療結(jié)直腸癌的相關(guān)研究。本文將探究在化療基礎(chǔ)上服用復(fù)方斑蝥膠囊治療結(jié)直腸癌的臨床療效以及經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，比較兩組治療方案成本效果，為臨床治療方案選擇提供參考。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane 圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang），檢索時(shí)間為2020 年1 月至2021 年4 月，采用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，英文檢索詞為”Fufangbanmao capsule”, ”colorectal cancer”；中文檢索詞為“斑蝥膠囊”，“結(jié)直腸癌”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)；（2）納入的研究對(duì)象均為病理學(xué)或組織學(xué)診斷明確的結(jié)直腸癌患者；（3）試驗(yàn)組為斑蝥膠囊聯(lián)合其他治療方案，對(duì)照組為單純其他治療方案；（4）研究指標(biāo)包括客觀緩解率；（5）中英文全文文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

以總有效率（Overall response rate，ORR） 為療效指標(biāo)：總有效率（Overall response rate，ORR）=完全緩解率（Complete response rate，CR）+部分緩解率（Partial response rate，PR）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究文章質(zhì)量評(píng)估是參考 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并以研究偏倚分析圖進(jìn)行表示。評(píng)價(jià)包括以下七個(gè)方面：1）隨機(jī)序列的發(fā)生；2）分配隱藏；3）對(duì)受試者、研究人員盲法的實(shí)施；4）對(duì)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)者盲法的實(shí)施；5）不完全結(jié)局資料；6）選擇性結(jié)局報(bào)告；7）其他。針對(duì)上述七個(gè)方面的結(jié)果做出“是”（低偏倚風(fēng)險(xiǎn)）、“否”（高偏倚風(fēng)險(xiǎn)）或“不清楚”（偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚）的判斷。

1.5 有效性評(píng)價(jià)方法

采用Revman 5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析，分析結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)。計(jì)數(shù)資料采用OR（odds ratio）值及其 95%CI（confidence interval）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行描述。計(jì)量資料采用MD（Mean difference）值及其95%CI（confidence interval）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行描述。

考慮到各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2＜25%時(shí)，說明異質(zhì)性較低，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)25%＜I2＜50%時(shí)，說明異質(zhì)性中度，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)I2>50%時(shí)，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用漏斗圖對(duì)各研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，采用Begg 法對(duì)漏斗圖進(jìn)行檢驗(yàn)，定量檢查其是否存在發(fā)表偏倚，Begg 法中P>0.05，說明漏斗圖不存在發(fā)表偏倚，反之則存在發(fā)表偏倚。

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)方法

采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)復(fù)方斑蝥膠囊治療結(jié)直腸癌的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于本文屬于文獻(xiàn)研究，未檢索到藥物相關(guān)成本，故只選擇藥品的價(jià)格作為成本，價(jià)格來自https: //db. yaozh.com/yaopinzhongbiao（藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)）。通過文獻(xiàn)檢索收集效果數(shù)據(jù)，進(jìn)行復(fù)方斑蝥膠囊隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

采用總有效率作為治療效果指標(biāo)，對(duì)于治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，采用最小成本分析法（Cost-minimum analysis，CMA），對(duì)于療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，采用成本-效果分析（Costeffectiveness analysis，CEA）和增量成本效果分析。采用單因素敏感性分析對(duì)模型參數(shù)以±20%為變動(dòng)，分析每個(gè)參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)制定的檢索策略在各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共檢索出中文文獻(xiàn)2304 篇， 英文文獻(xiàn)5 篇；根據(jù)題目和摘要進(jìn)行初篩后，納入中文文獻(xiàn)235 篇，英文文獻(xiàn)0 篇。閱讀全文，剔除不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入9 篇。

本研究納入的9 篇研究共包括860 例患者，其中治療組437 例，對(duì)照組423 例。納入文獻(xiàn)中，9 篇研究對(duì)比的治療方案均為復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療vs.化療。其中，3 篇未說明KPS 評(píng)分，4 篇未說明TNM 分期。

根據(jù)Cohrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，見圖1。9 項(xiàng)納入研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，4 項(xiàng)研究說明使用隨機(jī)方法，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；5 項(xiàng)研究提及隨機(jī)字樣，未說明具體隨機(jī)方法，評(píng)為“不清楚”。9 項(xiàng)研究無法判斷是否使用分配隱藏，評(píng)為“不清楚”。9 項(xiàng)研究均未提及存在脫落受試者、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。9項(xiàng)研究無法判斷其他偏倚來源，評(píng)為“不清楚”。

2.2 Meta 分析

9 項(xiàng)研究比較了復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組與化療組的總有效率，共860 例患者，其中復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組437 例，常規(guī)治療組423 例。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0%，說明各研究之間不存在異質(zhì)性，因此選用固定效應(yīng)模型。合并后的OR為2.05，95%CI 為（1.54, 2.72），P ＜0.01，說明復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組能改善總有效率，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 納入研究總有效率的Meta 分析

對(duì)納入研究的總有效率做漏斗圖分析如圖2，結(jié)果顯示，散點(diǎn)主要分布于95%可信區(qū)間中部，Begg 檢驗(yàn)中P=0.048＜0.05，說明可能存在發(fā)表偏倚。

圖2 總有效率漏斗圖分析

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

2.3.1 成本計(jì)量

本研究選取的藥品價(jià)格為貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方斑蝥膠囊（商品名：康賽迪）在全國(guó)各省份（江蘇省、上海市、四川省、山西省、江西省、內(nèi)蒙古、黑龍江）的平均中標(biāo)價(jià)，根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，每粒0.25g 平均價(jià)格為2.2 元。

復(fù)方斑蝥膠囊的用法用量為：每日2 次，每次3 粒。假設(shè)每粒價(jià)格為2.2 元，用藥時(shí)長(zhǎng)為12周，日均用藥成本為2.2*6=13.2 元，每周用藥成本為13.2*7=92.4 元，12 周藥物成本為1108.8 元。

2.3.2 成本-效果分析

通過與常規(guī)治療組的增量成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥膠囊每增加1 個(gè)療效，需多花費(fèi)67.2元；《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒（2020 年）》中2019 年人均GDP 為70773 元。因此，與常規(guī)治療組相比，復(fù)方斑蝥膠囊增加的成本完全值的，具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

2.3.3 單因素敏感性分析

敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)藥品價(jià)格降低或增加20%時(shí)，復(fù)方斑蝥膠囊治療非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果不變。敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果一致；假設(shè)用藥時(shí)長(zhǎng)上下浮動(dòng)20%，治療效果不變，發(fā)現(xiàn)敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果一致；假設(shè)用藥成本不變，治療效果上下浮動(dòng)20%，發(fā)現(xiàn)敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析一致，表明本研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

3 討論

復(fù)方斑蝥膠囊在臨床上常用于結(jié)直腸癌的治療，但是一直缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)道。本研究基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以總有效率為療效指標(biāo)，對(duì)復(fù)方斑蝥膠囊治療結(jié)直腸癌的有效性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示與常規(guī)化療相比，復(fù)方斑蝥膠囊加常規(guī)化療治療結(jié)直腸癌的總有效率更高。

由于治療組與對(duì)照組的總有效率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此本研究選用成本-效果分析法分析兩種治療方式的經(jīng)濟(jì)性。納入研究中藥品不良反應(yīng)/事件有些較輕或未經(jīng)處理，自行緩解，且有些治療不良反應(yīng)的成本無法在已發(fā)表文獻(xiàn)中獲得，因此本研究中成本只考慮藥品使用成本。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得，人均GDP ＜ICER＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受，ICER>3 倍人均GDP 時(shí)，增加的成本不值得。通過與常規(guī)化療組的增量成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥膠囊每增加1 個(gè)療效，需多花費(fèi)67.2 元；《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒（2020 年）》中2019 年人均GDP 為70773 元。因此，與常規(guī)化療相比，加用復(fù)方斑蝥膠囊所帶來的增加成本完全值得，更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析一致，表明本研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

本研究納入的文獻(xiàn)較少，樣本量較少；在結(jié)果指標(biāo)選擇上，僅僅選用了總有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，并且沒有考慮安全性指標(biāo)，在成本指標(biāo)上，研究未考慮間接成本和隱性成本等，可能導(dǎo)致本研究的局限性。