沈玲飛 張志群

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一種慢性肺疾病，是早產(chǎn)兒最為常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一[1]。肺結(jié)構(gòu)的持續(xù)改變及下呼吸道功能異常的持續(xù)存在使BPD 存活患兒并不能獲得較好的長(zhǎng)期預(yù)后[2]，同時(shí)BPD 存活患兒還面臨著再次入院、呼吸道感染及哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加及肺動(dòng)脈高壓等臨床問題[3-4]。自1967 年首先提出支氣管肺發(fā)育不良的概念以來，人們對(duì)其進(jìn)行了大量研究，但導(dǎo)致肺部損傷和發(fā)育停滯的機(jī)制仍然未完全知悉[5]。維生素A 作為防治BPD 的手段之一，針對(duì)其有效性，目前仍未取得共識(shí)。本文將對(duì)維生素A 預(yù)防早產(chǎn)兒BPD 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 BPD

1.1 BPD 定義 對(duì)于BPD 的定義，目前較為通用的是在28d 時(shí)檢查所有病例，在28d 需要氧氣的所有早產(chǎn)兒均診斷出BPD，極早早產(chǎn)兒在矯正胎齡36 周時(shí)進(jìn)行第2 次評(píng)估，中度早產(chǎn)兒在56d 時(shí)進(jìn)行第2次評(píng)估；對(duì)于中度早產(chǎn)兒，如果在最終評(píng)估時(shí)該患兒可耐受空氣氧濃度，則被認(rèn)為是輕度的；如需要氧氣濃度<30%，為中度；如果需要≥30%的氧氣濃度，為重度[6]。對(duì)于極早早產(chǎn)兒嚴(yán)重程度分級(jí)，目前有新的建議[7]（見表1）。

表1 極早早產(chǎn)兒BPD 嚴(yán)重程度分級(jí)（%）

1.2 BPD 發(fā)病機(jī)制 肺部生長(zhǎng)是一個(gè)復(fù)雜且高度協(xié)調(diào)的過程，涉及多個(gè)細(xì)胞系，并受眾多不同信號(hào)通路的引導(dǎo)，而這些信號(hào)通路都可能被與BPD 發(fā)作有關(guān)的因素所破壞[8]。

目前研究對(duì)于BPD 的發(fā)病機(jī)制存在兩種分類，分為舊BPD 及新BPD[8]。舊BPD，即最初被描述的BPD，被認(rèn)為是一種積極的機(jī)械通氣或用氧的結(jié)果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高氧或通氣過多會(huì)誘發(fā)肺損傷及炎癥反應(yīng)，使腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6 和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2 等因子在肺中高表達(dá)[9-10]。

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的治療策略的改善，BPD 的發(fā)病機(jī)制和組織學(xué)都發(fā)生了變化。目前大部分BPD 主要發(fā)生在極早早產(chǎn)兒（胎齡＜32 周）中，此時(shí)肺處于小管或囊狀發(fā)育階段，發(fā)育不完善，除機(jī)械損傷及用氧外，各種產(chǎn)前和產(chǎn)后因素也可誘發(fā)肺部改變[11-12]。存在這種肺部改變的BPD 被稱之為新BPD，不同于舊BPD，其肺泡損傷更嚴(yán)重，但嚴(yán)重的動(dòng)脈和（或）小動(dòng)脈血管病變更少，氣道上皮病變可忽略不計(jì)[13]。

2 維生素A

2.1 維生素A 代謝及生理作用 維生素A 是一種脂溶性維生素，其存在三種表現(xiàn)形式：視黃醇、視黃醛和視黃酸。各種形式的維生素A 在腸道內(nèi)溶解，被十二指腸黏膜細(xì)胞吸收入血，最終以視黃醇形式貯存于肝臟、肺部及眼睛[14]。維生素A 連同其衍生物一起，調(diào)節(jié)著多種過程，包括繁殖、胚胎發(fā)生、視覺、生長(zhǎng)、細(xì)胞分化和增殖、維持上皮細(xì)胞完整性和免疫功能等[15]。

2.2 早產(chǎn)兒維生素A 缺乏及其與BPD 的關(guān)系 維生素A 在胎兒中的積累主要發(fā)生在妊娠晚期，因此早產(chǎn)兒出生便存在維生素A 的相對(duì)不足，同時(shí)出生后早期營(yíng)養(yǎng)攝入不足以及胃腸道發(fā)育不成熟導(dǎo)致維生素A 吸收不良，使得早產(chǎn)兒極易出現(xiàn)維生素A 缺乏。劉登禮和何必子[16]通過對(duì)不同出生質(zhì)量的早產(chǎn)兒血清維生素A 水平的測(cè)定結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量越輕，出現(xiàn)維生素A 缺乏的概率越大。維生素A 缺乏會(huì)引起肺纖毛清除分泌物的功能受損、肺損傷修復(fù)能力下降及氣管擴(kuò)張能力不良，而增加BPD 患病風(fēng)險(xiǎn)。在維生素A 缺乏的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中可以觀察到與BPD 相似的病理改變[17]。

2.3 維生素A 與肺發(fā)育 視黃酸（RA）是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，在不同器官和組織中起著無數(shù)作用。對(duì)于肺發(fā)育，視黃酸調(diào)節(jié)各項(xiàng)細(xì)胞事件，如細(xì)胞分化、增殖、成熟等，同時(shí)與其他調(diào)節(jié)機(jī)制相互作用，促進(jìn)肺部正常發(fā)育[18]。

肺發(fā)育根據(jù)時(shí)間的遞進(jìn)，通常將其分為胚胎期（妊娠第4 周）、假腺期（妊娠第5～17 周）、小管期（妊娠第17～26 周）、囊狀期（妊娠第26～36 周）、肺泡期（妊娠第36 周～22 歲）。在胚胎期，RA 通過強(qiáng)制調(diào)節(jié)WNT-TGFβ-FGF10 軸的平衡，促進(jìn)呼吸祖細(xì)胞的擴(kuò)張和肺原基的形成。同時(shí)RA-HH-WNT 信號(hào)級(jí)聯(lián)作用于內(nèi)胚層促進(jìn)NKX2.1 的表達(dá)，RA-WNT-BMP 軸作用于內(nèi)胚層激活NKX2.1+的呼吸程序能力，激發(fā)肺發(fā)育[19]。在假腺期，肺分支形態(tài)發(fā)生，表現(xiàn)為氣道上皮反復(fù)分裂成周圍的間充質(zhì)，RA 信號(hào)通路在此過程中動(dòng)態(tài)表達(dá)[20]。到小管期，上皮氣道繼續(xù)增大，末梢芽延伸到空氣中，形成原始的肺泡，同時(shí)出現(xiàn)血管化，生成連續(xù)血管。在此階段，RA 是血管生成的主要調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)各項(xiàng)血管生長(zhǎng)因子，參與肺血管系統(tǒng)的發(fā)育[21]。肺囊狀期的特征是末梢氣道的擴(kuò)大和增長(zhǎng)，這有助于囊泡的形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，存在視黃酸受體rarα 轉(zhuǎn)錄物與rarγ 的低表達(dá)、rarβ 的高表達(dá)，這展現(xiàn)了RA 信號(hào)通路在準(zhǔn)備肺囊狀化過程中的關(guān)鍵作用[22]。肺泡期，是生成氣體交換功能單元的過程，類視黃醇被認(rèn)為是肺泡形態(tài)發(fā)生劑，同時(shí)RA與肺泡再生過程與發(fā)育程序的重新喚醒緊密相關(guān)，被認(rèn)為肺泡破壞后可能的治療劑[23]。

2.4 維生素A 與BPD 補(bǔ)充維生素A 可以減少早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生，Song 等[24]將早產(chǎn)羔羊通過同步間歇性強(qiáng)制通氣3d 來模擬早產(chǎn)兒的機(jī)械通氣，同時(shí)治療組羔羊通過腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式補(bǔ)充2500IU/（kg·d）的維生素A 與250IU/（kg·d）的視黃酸，結(jié)果顯示維生素A 補(bǔ)充保護(hù)膈肌，減少肺部后遺癥的發(fā)生。

然而，補(bǔ)充維生素A 以減少早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生在臨床中仍存爭(zhēng)議。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧及META 分析發(fā)現(xiàn)，超極低出生體質(zhì)量?jī)海˙W＜1000g）補(bǔ)充維生素A 可能減少其在出生后矯正胎齡36 周時(shí)對(duì)氧氣的依賴[25]；國(guó)內(nèi)相關(guān)meta 分析顯示，極低出生體質(zhì)量?jī)海˙W<1500g）補(bǔ)充維生素A 后，BPD 發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低[26]。Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出維生素A 似乎在降低極低出生體質(zhì)量?jī)撼錾?8d 時(shí)的死亡或氧氣需求方面以及出生后矯正胎齡36 周時(shí)的氧氣需求方面并沒有明顯的益處[27]。

3 早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素A 的臨床實(shí)踐

對(duì)于早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素A，目前主要途徑有肌肉注射、腸內(nèi)給藥等。Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)關(guān)于維生素A 防止極低出生體質(zhì)量?jī)築PD 的最新更新中指出對(duì)于維生素A 最佳補(bǔ)充途徑仍需未取得共識(shí)[27]。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)將80 名在出生24h 內(nèi)需接受機(jī)械通氣或增氧的極低出生體質(zhì)量?jī)弘S機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組肌注維生素A（5000IU，3 次/周，共4 周），對(duì)照組給予安慰劑及相同肌注操作，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組血清維生素A 水平高于對(duì)照組，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組的插管時(shí)間、氧療天數(shù)及住院時(shí)間明顯減少[28]。由于反復(fù)肌肉注射帶來的痛苦，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)，肌肉注射補(bǔ)充維生素A 實(shí)踐并未得到廣泛接受。此外，維生素A 肌肉注射制劑的高成本和有限的供應(yīng)也進(jìn)一步阻止醫(yī)師利用該途徑補(bǔ)充維生素A。

維生素A 的腸內(nèi)給藥提供了一種侵入性較小的給藥途徑。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)將196 名極低出生體質(zhì)量?jī)弘S機(jī)分為維生素A 組和安慰劑組，維生素A組口服維生素A（10000IU/d，共4 周），結(jié)果顯示維生素A 組出生28d 的全因死亡率和需氧量的復(fù)合發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低，同時(shí)無創(chuàng)呼吸支持及住院時(shí)間均有明顯下降[29]。湯晶晶等[30]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，口服維生素A[（5000IU/（kg·d），共28d]可降低早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率。但最新一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究指出，超極低出生體質(zhì)量?jī)嚎诜S生素A[5000IU/（kg·d），共28d]后患兒BPD 的發(fā)生率無明顯下降[31]。但必須指出的是，早產(chǎn)兒腸道吸收維生素A 存在局限性，胎齡、出生體質(zhì)量越小其腸道對(duì)維生素A 的吸收越差，因此較高劑量維生素A 口服可能獲益更多[32]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在呼吸機(jī)治療期間經(jīng)氣管插管給予維生素A[1000IU/（kg·d）]，可預(yù)防早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生[33]。氣管插管是一種有創(chuàng)操作，隨著無創(chuàng)呼吸支持的增加，氣管插管內(nèi)給藥將不是一個(gè)合適的選擇。目前有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，霧化吸入維生素A 可減輕高氧小鼠的肺損傷[34]。這為我們提供了更多的補(bǔ)充維生素A 的給藥途徑。

目前，對(duì)于早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素A 的安全性，部分研究指出少數(shù)患兒出現(xiàn)了嘔吐、驚厥等不良反應(yīng)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28-30]。

4 小 結(jié)

隨著新生兒救治技術(shù)的不斷增強(qiáng)，早產(chǎn)兒的存活率越來越高，對(duì)BPD 防治的關(guān)注度日益增顯。維生素A 在胎兒肺發(fā)育及肺修復(fù)過程起關(guān)鍵作用，早產(chǎn)兒存在維生素A 缺乏，極早期補(bǔ)充維生素A 可預(yù)防BPD 的發(fā)生，口服及吸入維生素A 作為無創(chuàng)補(bǔ)充維生素A 手段，或可替代肌肉或靜脈注射方案。但目前在維生素A 的給藥途徑、劑量、療程和有效性等方面仍存在較多問題與爭(zhēng)議，這需要更多進(jìn)一步的研究。