劉明婭 戚菲菲 鮑琳琳

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新發(fā)再發(fā)傳染病動(dòng)物模型研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市人類重大疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型工程技術(shù)研究中心，國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動(dòng)物模型三級實(shí)驗(yàn)室，北京 100021）

恒河猴（Macaca mulatta），傳染病、行為學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和免疫學(xué)研究的重要模式動(dòng)物。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）作為RNA 病毒，其在基因組復(fù)制過程中不斷發(fā)生遺傳密碼變化（基因突變），演化出一系列變異體。當(dāng)前WHO 報(bào)告了多種SARS-CoV-2 關(guān)切變異株（VOCs），包括Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Delta（B.1.617.2） 和Omicron（B.1.1.529）等［1］。2021年11月，Omicron突變株首次在南非發(fā)現(xiàn)，并迅速席卷全球。相比原始毒株，Omicron變異株在S 段有36 處突變，其受體結(jié)合域RBD 段有15 處突變［2］。

1 Omicron突變株流行情況

1.1 人群中的流行情況

Omicron 突變株迅速取代Delta 突變株在全世界范圍內(nèi)流行，且在流行過程中不斷進(jìn)化，目前已出現(xiàn)55 種Omicron 亞型［3］，流行情況由主流分支BA.1 轉(zhuǎn)化為現(xiàn)如今主導(dǎo)的BA.2 亞型［4-6］。當(dāng)前每日新增新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）確診患者中約有90%以上為Omicron突變株感染者［1］。研究表明，SARS-CoV-2 原始株在武漢流行時(shí)R0=2.5，Delta突變株R0=5.08，Omicron突變株BA.1R0=7.0，BA.2R0約為9.1［7-8］，相比于D614G、Beta 和Delta突變株，Omicorn突變株的感染力與傳播能力顯著增強(qiáng)。然而，Omicron突變株的重癥病例與死亡人數(shù)顯著降低。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，與Delta 突變株相比，感染Omicron 的患者住院率約下降60%，ICU 住院率下降50%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%［9-11］。這些調(diào)查結(jié)果均表明，與以往流行的毒株相比，Omicron突變株的傳播力增強(qiáng)，致病力減弱。

1.2 動(dòng)物模型中的致病力比較

為了進(jìn)一步探究Omicron 變異株致病力的變化，研究者建立了Omicron 感染的小鼠和倉鼠模型，并從病毒學(xué)、病理學(xué)和免疫學(xué)等方面進(jìn)行對比分析。由于Omicron 變異株在RBD 受體結(jié)合域有多個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)（如K417、E484、Q493、Q498 和N501）的突變，因此與以往的SARS-CoV-2動(dòng)物模型相比，Omicron感染的動(dòng)物模型在適應(yīng)性方面也發(fā)生變化。SARS-CoV-2501 位點(diǎn)突變可能賦予SARS-CoV-2 突變株跨物種傳播的能力［12-14］，研究發(fā)現(xiàn)，Omicron突變株可直接感染野生型小鼠。且與Beta 突變株相比，BALB/c 小鼠感染Omicron 突變株后鼻甲和肺組織病毒載量和滴度均顯著下降。同時(shí)，在對K18-hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)，感染原始病毒株和Beta 突變株后，K18-hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠的體重減輕，肺組織中檢測到較高的病毒載量。而K18-hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠感染Omicron突變株后，體重并未減輕，且肺組織病毒載量顯著降低，CXCL1、IL-12 等炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平也顯著下降［15］。

金黃倉鼠的ACE2 受體與人類ACE2 受體具有高度同源性，倉鼠感染SARS-CoV-2 后的病程較長，可模擬重癥患者，用于疫苗、藥物的評價(jià)以及恢復(fù)期治療措施的評估。使用倉鼠比較不同毒株的致病力，發(fā)現(xiàn)與原始病毒株、Beta 和Delta 突變株相比，倉鼠感染Omicron突變株后臨床癥狀與肺部病變程度明顯減輕。感染原始株、Beta 或Delta 突變株后，倉鼠的體重下降約10%～15%，而感染Omicron突變株后，倉鼠體重并未減輕，且在6 dpi時(shí)僅觀察到肺泡和支氣管周圍區(qū)域的輕微病變。與感染Delta 突變株相比，倉鼠感染Omicron 后，肺部的病毒復(fù)制效率和肺炎嚴(yán)重程度均明顯降低。另外，研究者們建立了K18-hACE2 轉(zhuǎn)基因倉鼠，也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，與感染D614G 病毒株相比，Omicron感染后轉(zhuǎn)基因倉鼠的體重下降和死亡情況均明顯減輕，肺部病毒載量降低至原來的1/1000～1/10000［16］。

以上對于Omicron突變株感染的動(dòng)物模型研究表明，與原始病毒株及Beta、Deta突變株相比，感染Omicorn突變株后小鼠和倉鼠的臨床癥狀、病毒復(fù)制和肺部病變均明顯減輕，Omicron突變株的致病力下降。通過人群中的統(tǒng)計(jì)調(diào)查與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，初步了解Omicron 突變株的傳播力和致病力的變化。另外，研究表明利用高通量酵母展示篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)，85%的RBD 靶向單克隆抗體被Omicron 突變株逃逸［17］，變異株單個(gè)位點(diǎn)突變和協(xié)同突變均可能降低疫苗和抗體的保護(hù)作用。因此當(dāng)前的疫苗是否還能繼續(xù)發(fā)揮保護(hù)作用及其保護(hù)效力如何成為人們密切關(guān)注的問題。

2 接種現(xiàn)有疫苗對Omicron的保護(hù)作用

2.1 人群中疫苗接種情況

當(dāng)前上市使用的COVID-19疫苗主要包括滅活疫苗、mRNA 疫苗、腺病毒載體疫苗和重組蛋白疫苗幾種，其中滅活疫苗接種最多（占比41%；科興CoronaVac 占22%，中國生物BBIBP-CorV 占19%），其次是mRNA 疫苗（占比24%；輝瑞B(yǎng)NT162b2 占19%，莫德納mRNA-1273 占5%）和腺病毒載體疫苗（牛津-阿斯利康ChAdOx1 nCoV-19占比17%）［18-19］，現(xiàn)階段全世界接種疫苗劑次已超過100億［20］。

研究發(fā)現(xiàn)接種兩針滅活疫苗（CoronaVac）1 個(gè)月后，血清針對Omicron 的中和抗體幾何平均滴度（GMT）均小于8，血清轉(zhuǎn)換率僅為3.3%（2/60）［21］；接種兩針滅活疫苗（BBIBP-CorV）14 d 后，80%（8/10）的接種者血清針對Omicron的中和抗體滴度（NT50）低于檢測下限，血清針對原始病毒株、Beta、Delta 和Omicron 的GMT分別為1∶67.4、1∶8.85、1∶35.07 和1∶6.04，針對Omicron 突變株的GMT分別下降至原始病毒株和Delta 突變株的1/11 和1/7［22］。接種兩針mRNA 疫苗（BNT162b2）2～4周后，血清中對Omicron突變株的中和抗體滴度分別降至原始病毒株和Beta 突變株的1/30 和1/5.4［23］。使用病例對照研究評估接種兩針mRNA 疫苗（mRNA-1273）不同時(shí)間后的有效性，隨著時(shí)間延長，有效性顯著降低，接種14～90 d、91～180 d 和大于270 d 時(shí)有效性分別為44.0%、23.5%和5.9%［24］。接種兩針滅活疫苗和mRNA 疫苗后，血清針對Omicron 突變株的GMT分別為7和17，與野生株相比，平均下降至原來的1/10和1/30，兩種疫苗的保護(hù)效果均顯著下降。

COVID-19 疫苗的完全接種可能已經(jīng)無法對Omicron提供有效的保護(hù)，接種兩針疫苗（多種技術(shù)路線的疫苗）后血清對于Omicron的中和活性均顯著下降，且針對Omicron突變株的保護(hù)效力明顯低于原始病毒株、Beta 和Delta 突變株，需要探索新的接種方案來增強(qiáng)疫苗接種者對Omicron突變株及其他具有潛在威脅的突變株的預(yù)防和保護(hù)作用（圖1）。

Fig.1 Vaccine studies on SARS-CoV-2 variant Omicron圖1 SARS-CoV-2變異株Omicron的疫苗研究

2.2 加強(qiáng)免疫策略的推行

加強(qiáng)免疫是指按照常規(guī)程序完成COVID-19疫苗接種后，根據(jù)抗體保護(hù)效果消退情況進(jìn)行補(bǔ)充接種，從而保持人體對SARS-CoV-2的免疫力。基于對兩針疫苗接種后機(jī)體免疫持久性的研究，并綜合考慮疫苗的安全性、免疫原性等因素，專家提出在完成COVID-19 疫苗完全接種后6 個(gè)月進(jìn)行加強(qiáng)免疫，根據(jù)自身情況選擇同源加強(qiáng)或異源加強(qiáng)免疫。

同源加強(qiáng)免疫指繼續(xù)采用與之前相同技術(shù)路線疫苗進(jìn)行加強(qiáng)，當(dāng)前采用最多的同源免疫接種策略主要為滅活疫苗、mRNA 疫苗的同源加強(qiáng)。滅活疫苗（CoronaVac）加強(qiáng)針免疫1 個(gè)月后，血清針對Omicron 的中和抗體滴度由接種兩針后的1∶8升高為1∶15.4，血清轉(zhuǎn)化率由3.3%（2/60）升高至95% （57/60）。 從 接 種3 針 滅 活 疫 苗（CoronaVac）受試者的PBMC 中分離到的93%的單克隆抗體均對大多數(shù)SARS-CoV-2關(guān)切變異株和關(guān)注變異株具有廣泛的結(jié)合活性，其中85%的單克隆抗體對Omicron 的RBD 有交叉反應(yīng)性。接種加強(qiáng)針后血清針對Omicron的中和抗體滴度顯著高于接種兩針mRNA 疫苗（BNT162b2）。加強(qiáng)針免疫1個(gè)月后，血清對于野生型、Delta和Omicron的GMT 分 別 為1∶240、1∶160 和1∶60，針 對Omicron的中和抗體滴度分別下降至野生型和Delta突變株的1/4和2/3［25］，與接種兩針相比，中和抗體滴度下降程度也顯著降低。利用假病毒進(jìn)行中和抗體滴度檢測，發(fā)現(xiàn)接種加強(qiáng)針1個(gè)月后，血清針對Omicron 假病毒的ID50為1∶1195，較接種兩針后5個(gè)月升高了100倍［26］。

由于全世界滅活疫苗和mRNA 疫苗的接種劑次最多，因此當(dāng)今的異源加強(qiáng)策略也大多建立在這兩種疫苗的完全接種基礎(chǔ)上。接種兩針滅活疫苗或mRNA疫苗后，針對Omicron突變株的中和抗體水平顯著下降。而接種兩針滅活疫苗（CoronaVac）并使用mRNA 疫苗（BNT162b2）作為加強(qiáng)針后，接種者的血漿中針對Omicron變異株的抗RBD IgG水平與接種后2劑滅活疫苗后相比升高14.3倍。在mRNA 加強(qiáng)針接種28 d 后，接種者的血漿對Omicron產(chǎn)生的中和抗體滴度比僅接種兩針mRNA疫苗的個(gè)體高2倍，且這種異源加強(qiáng)顯著增強(qiáng)了特異的記憶T 細(xì)胞和B 細(xì)胞反應(yīng)［19，27］。另外，應(yīng)用滅活疫苗與重組蛋白疫苗序貫加強(qiáng)的策略發(fā)現(xiàn)，使用重組蛋白疫苗ZF2001 進(jìn)行異源接種14 d 后，針對原始毒株、Delta 和Omicron 的中和抗體滴度分別為加強(qiáng)接種前的48.03、49.60和5.17倍，加強(qiáng)針接種28 d后，針對Omicron突變株的幾何平均滴度升高至1∶108［22］。

在加強(qiáng)免疫接種策略的選擇上，越來越多的研究顯示異源加強(qiáng)可以通過激發(fā)不同的免疫機(jī)制提高疫苗的免疫原性，有助于克服單個(gè)疫苗免疫的局限，增強(qiáng)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度、廣度和持久性，從而帶來更全面且持久的保護(hù)。因此，異源加強(qiáng)成為近來研究者們的研究熱點(diǎn)之一，許多國家和地區(qū)也開始選擇異源加強(qiáng)接種的策略。無論是同源還是異源加強(qiáng)，都可增強(qiáng)疫苗對Omicron 突變株的中和效力，能夠在一定程度上預(yù)防Omicron的感染，尤其是重癥感染，是探索對抗Omicron突變株接種策略的重要方向之一。當(dāng)前對于同源和異源加強(qiáng)的研究大多集中在體外研究，未來還需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來評價(jià)加強(qiáng)針的體內(nèi)免疫效能。

2.3 加強(qiáng)免疫在動(dòng)物模型中的研究

研究發(fā)現(xiàn)，恒河猴免疫3 針滅活疫苗1 個(gè)月和3 個(gè)月后，血清針對Omicron 突變株的中和抗體滴度下降至WH-09病毒株的10/49和5/26，恒河猴免疫3 針重組蛋白疫苗1、3 個(gè)月后，血清針對Omicron突變株的中和抗體滴度下降至WH-09毒株的1/15 和1/9。同源接種3 針滅活疫苗后針對Omicron 突變株效價(jià)下降至WH-09 病毒株的1/5，作用優(yōu)于接種3針重組蛋白疫苗，但仍都有保護(hù)作用［28］。從接種3 針滅活疫苗（CoronaVac）受試者的PBMC 中分離到的強(qiáng)效抗體XGv347，并用其治療感染Omicron 的hACE2 小鼠，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，經(jīng)過XGv347 治療后小鼠體重下降率顯著改善，且肺部炎癥損傷顯著減輕。另外，使用XGv347 治療感染Omicron 的K18-hACE2 小鼠后，小鼠肺部和氣管的病毒載量完全清除，與模型組的中度間質(zhì)性肺炎相比，XGv347 治療組肺部無明顯病理損傷。這些結(jié)果證實(shí)從接種3針滅活疫苗的受試者體內(nèi)獲得的抗體具有治療Omicron 突變株的潛力［21］。

另外，恒河猴接種兩針滅活疫苗（CoronaVac）后，使用二價(jià)滅活疫苗（β+δ）進(jìn)行異源加強(qiáng)，加強(qiáng)免疫30 d后，針對Omicron變異株的中和抗體平均滴度為1∶25.3。使用Omicron病毒攻擊后發(fā)現(xiàn)，與對照組高水平的肺組織載量相比（106.49/L），加強(qiáng)免疫后恒河猴肺組織載量顯著降低，僅在一只猴的肺下葉發(fā)現(xiàn)低水平病毒（104.89/L）。病理學(xué)結(jié)果顯示，肺組織無病變或僅表現(xiàn)出輕度病變，且無任何血栓、血管炎或血管周圍炎出現(xiàn)。這些結(jié)果表明，滅活疫苗的序貫免疫策略可以保護(hù)恒河猴抗Omicron變異株的感染［29］。

3 Omicron特異性疫苗和多價(jià)疫苗的開發(fā)

3.1 Omicron特異性疫苗

疫苗加強(qiáng)針的接種在一定程度上增強(qiáng)了現(xiàn)有疫苗對Omicron的保護(hù)效力，同時(shí)研究者們也在積極探究更加有效的疫苗接種策略。由于大多數(shù)疫苗產(chǎn)生免疫逃逸的原因主要因?yàn)镺micron突變株的關(guān)鍵位點(diǎn)突變，因此研究者們設(shè)計(jì)了針對Omicron的特異性疫苗，并評估其在感染不同突變株的動(dòng)物體內(nèi)的保護(hù)作用。

使用倉鼠模型評價(jià)接種單劑Omicron特異性疫苗的有效性，對免疫單劑Omicron特異性疫苗28 d的倉鼠進(jìn)行Omicron攻毒實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與模型組和原始mRNA疫苗組相比，Omicron特異性疫苗的接種顯著降低了倉鼠的組織病毒載量，緩解了肺部炎性浸潤。與原始mRNA疫苗相比，Omicron特異性疫苗可以提供理想的保護(hù)效果［30］。

單獨(dú)接種Omicron特異性疫苗雖然可以提高針對Omicron突變株的保護(hù)，但對其他突變株無保護(hù)效果，因此研究者們在原始mRNA 疫苗完全接種的基礎(chǔ)上將Omicron特異性疫苗作為加強(qiáng)針進(jìn)行研究。Fang 等［31］將Omicron S 段的cDNA 進(jìn)行密碼子優(yōu)化，并克隆到含有UTR 和poly A 的mRNA 載體上，開發(fā)出可以編碼帶有HexaPro突變（可提高刺突蛋白的穩(wěn)定性）的Omicron S段全長的mRNALNP疫苗，在C57BL/6小鼠接種兩針mRNA疫苗4個(gè)月后接種Omicron 特異性疫苗，發(fā)現(xiàn)異源接種Omicron 特異性疫苗后，針對Omicron 突變株的中和抗體滴度比接種2 針和3 針WT-LNP-mRNA 疫苗升高了46 倍和11 倍，且接種后產(chǎn)生的中和抗體對野生型、Beta 和Delta 株也具有廣泛的中和作用。Zhang 等［32］開 發(fā) 出 編 碼Omicron RBD 段的LNPmRNA 疫苗，在ICR 小鼠接種兩針mRNA 疫苗（ARCoV）14 d后，異源接種ARCoV-Omicron特異性疫苗，發(fā)現(xiàn)接種14 d 后產(chǎn)生高滴度的Omicron RBD特異性IgG抗體，利用Omicron假病毒進(jìn)行滴定，NT50高達(dá)1∶7781。

在接種兩針mRNA-1273疫苗10個(gè)月后進(jìn)行加強(qiáng)針接種，發(fā)現(xiàn)無論使用mRNA-1273 疫苗還是Omicron特異性疫苗作為加強(qiáng)針均能顯著增強(qiáng)恒河猴血清針對Omicron的中和抗體滴度。同源加強(qiáng)和Omicron 特異性疫苗異源加強(qiáng)針對Omicron 的中和抗體滴度分別為1∶2980和1∶1930，且兩種接種策略中80%的S 特異性B 細(xì)胞都對野生病毒株和Omicron 突變株具有交叉保護(hù)反應(yīng)［33］。對BALB/c小鼠進(jìn)行mRNA同源加強(qiáng)和Omicron特異性疫苗異源加強(qiáng)免疫1 個(gè)月后，檢測小鼠血清中和抗體滴度，發(fā)現(xiàn)兩種接種策略均能提升血清中針對Omicron 突變株的中和抗體滴度，同源加強(qiáng)和Omicron特異性疫苗異源加強(qiáng)的中和抗體滴度分別升高2～5 倍和22～42 倍，免疫后3～4 周進(jìn)行Omicron攻毒實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)異源加強(qiáng)組小鼠的肺組織載量為同源加強(qiáng)組的1/27［34］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Omicron 特異性疫苗異源加強(qiáng)策略可以有效對抗Omicron的感染，但是可能由于不同物種的種屬差異，同源加強(qiáng)后恒河猴血清針對Omicron的中和抗體滴度高于Omicron特異性疫苗異源加強(qiáng)，而小鼠Omicron 特異性疫苗異源加強(qiáng)的中和抗體滴度更高。由于恒河猴在生理上與人類更相似，后續(xù)還需對恒河猴進(jìn)行Omicron的攻毒實(shí)驗(yàn)以確定最佳的接種方案。

3.2 多價(jià)疫苗

在SARS-CoV-2迅速傳播，突變株瞬息萬變的當(dāng)下，缺乏能夠?qū)σ吧《局旰屯蛔冎晏峁?qiáng)大和持久保護(hù)的疫苗。多價(jià)疫苗不需頻繁更新，但可增強(qiáng)第一代疫苗誘導(dǎo)的特異性免疫，這是目前抵御不斷突變病毒的有效手段。開發(fā)針對現(xiàn)有和潛在突變株的多價(jià)疫苗，對疫情的防控具有重大意義。

通過結(jié)構(gòu)分析將3種不同毒株（野生株、Beta和Kappa）的RBD 結(jié)合域整合為三聚體（mutI-tri-RBD）并將其作為候選疫苗，與來自野生株的同源RBD 三聚體疫苗相比，假病毒中和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)mutI-tri-RBD 疫苗對23 種SARS-CoV-2 突變株具有廣泛且強(qiáng)效的中和活性，其中mutI-tri-RBD疫苗對Delta、Beta的中和抗體效價(jià)提高了3倍。此外，接種兩針mutI-tri-RBD疫苗的hACE2小鼠分別感染野生株、Delta 和Beta 突變株，疫苗組小鼠肺組織中病毒載量完全清除［35］。同樣，研究者構(gòu)建了表達(dá)SARS-CoV-2病毒的S、N和RdRp抗原的三價(jià)腺病毒載體疫苗，鼻內(nèi)接種三價(jià)腺病毒載體疫苗后，Beta 突變株感染的K18-hACE2小鼠肺部病毒滴度下降至模型組的1/3200［36］。雖然當(dāng)前尚無在小鼠中進(jìn)行的多價(jià)疫苗針對Omicron 保護(hù)效力的研究，但是其對Delta、Beta 等突變株的強(qiáng)效中和活性也給針對Omicron的研究提供有力的依據(jù)與支撐，未來需要更多的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來對多價(jià)疫苗的安全性和有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

非人靈長類動(dòng)物與人類在遺傳背景、病理生理學(xué)、解剖學(xué)等方面具有更高的相似性，因此研究者們使用非人靈長類動(dòng)物也進(jìn)行了多價(jià)疫苗對Omicron 保護(hù)作用的研究。使用Omicron 突變株感染二價(jià)滅活疫苗（β+δ）異源加強(qiáng)免疫的恒河猴，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，其肺組織載量顯著降低，肺組織病變程度明顯減輕［29］。這些結(jié)果初步證實(shí)了多價(jià)疫苗針對Omicron的有效性，后續(xù)的臨床前試驗(yàn)也正在逐步推進(jìn)。

4 結(jié)論與展望

縱觀SARS-CoV-2 病毒的變異過程，從Beta、Delta 突變株的流行到Omicron 突變株爆發(fā)，Omicron 突變株又經(jīng)過BA.1 分支到BA.2 分支的進(jìn)化，SARS-CoV-2的變異株還在日益增多。雖然接種疫苗或感染者康復(fù)后對于SARS-CoV-2病毒的持久保護(hù)力可達(dá)到6～12 個(gè)月，但是SARS-CoV-2 病毒的不斷變異，持續(xù)沖擊著人體接種疫苗建立的免疫屏障。安全有效的疫苗仍然是遏止病毒傳播最有效的措施，而疫苗有效性的評價(jià)離不開動(dòng)物模型的支撐。建立可穩(wěn)定模擬人類感染SARS-CoV-2的臨床癥狀的動(dòng)物模型，可極大促進(jìn)相關(guān)疫苗藥物的研發(fā)及應(yīng)用的順利進(jìn)行，對于抗病毒藥物篩選、疫苗研制、病毒感染機(jī)制研究、疫情防控策略的制定等均具有重要意義。

致謝感謝中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川教授在本文撰寫中給予的指導(dǎo)與幫助。