王冰潔

每人每天都要排出1500毫升左右的尿液，每次頂多瞧上一眼，就會(huì)按下馬桶按鈕，將其送入下水道。在普通人看來，顏色是尿液反映健康的一大信號(hào)，但在臨床、實(shí)驗(yàn)室中，尿液的功用可不止這些。

凡是能反映疾病狀態(tài)、可以監(jiān)測(cè)到的變化都可算作生物標(biāo)志物。目前，臨床“出鏡率”最高的當(dāng)屬血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物檢查。

近年來，疾病標(biāo)志物的研究一直是熱點(diǎn)和難點(diǎn)，尤其是血液、尿液等領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)了不少具有潛在應(yīng)用價(jià)值的標(biāo)志物。北京師范大學(xué)生命科學(xué)院教授高友鶴表示，血液流經(jīng)全身，一旦發(fā)生變化，各個(gè)組織、器官都會(huì)受影響，甚至無法正常工作，導(dǎo)致機(jī)體生病。因此，機(jī)體對(duì)血液有嚴(yán)格的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，像是一種“緩沖”機(jī)制。遇到一個(gè)被引入血液的變化，機(jī)體會(huì)及時(shí)通過肝、腎、肺等進(jìn)行調(diào)整，將有害物質(zhì)“排”出去，讓血液維持相對(duì)穩(wěn)定。比如餐后兩小時(shí)，肝門靜脈內(nèi)血糖濃度最高，此時(shí)機(jī)體會(huì)分泌胰島素減少血糖；血氧濃度減少時(shí)，機(jī)體會(huì)增加呼吸深度或頻率，提高血氧。正常機(jī)體的血液波動(dòng)范圍比較有限，大部分變化在血液中存在的時(shí)間不長(zhǎng)，只有一個(gè)短暫的“窗口期”。血液標(biāo)志物的應(yīng)用可能受到一定限制，很難發(fā)現(xiàn)早期變化。如果血液已呈現(xiàn)出較明顯變化，可能說明內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)能力已受損，是“已患病”狀態(tài)。就目前來看，不少患者是因癥狀就診，確診時(shí)疾病往往已有一定進(jìn)展，甚至已處于癌癥晚期。

尿液由血液過濾而生，恰恰含有不被機(jī)體容納的部分。比如血漿中，有些蛋白或多肽代謝物很快被排泄進(jìn)尿里，在血里的變化無法被檢出，但尿卻會(huì)不斷“收集”它們。此外，尿液屬于“廢料”，沒有維持穩(wěn)態(tài)的必要，成分很“原始”，能累積種類更多、幅度更大，甚至在早期、很微小的敏感變化也可以在尿里有所體現(xiàn)。這樣看來，尿液是比血液更理想的早期標(biāo)志物來源。

不同于血液標(biāo)志物，受飲水量、代謝、生活方式等影響，尿液蛋白組成、豐度的變化較大，有反映身體很多不同狀態(tài)的潛力，但現(xiàn)階段的研究比較少，無法對(duì)應(yīng)出多種狀態(tài)的尿液變化。

尿液檢查是較早開展的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目之一。早在遠(yuǎn)古時(shí)期，尿液就被當(dāng)作疾病的“信使”，古印度醫(yī)生曾用尿液招螞蟻，以判斷患者是否“尿糖”；公元前400年，古希臘名醫(yī)希波克拉底發(fā)現(xiàn)成人與兒童發(fā)燒時(shí)尿液顏色和氣味的變化，指出尿液檢查的重要性。經(jīng)歷了大量試驗(yàn)，尿中蛋白、糖等有價(jià)值的成分逐漸被識(shí)別、檢出，檢測(cè)技術(shù)也不斷提升，從濾紙、離心沉淀到鏡檢。如今，尿液檢查已成為常規(guī)檢查中的一項(xiàng)，但通常只會(huì)檢測(cè)六七種化學(xué)成分。

臨床中，通過對(duì)尿液中紅細(xì)胞的測(cè)定，可判斷是否存在泌尿道感染、腎結(jié)石、前列腺增生，以及出血性疾病，如血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等；白細(xì)胞有助發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)炎癥，如尿道炎、急慢性腎盂腎炎等；生理性結(jié)晶一般無臨床意義，但也是尿路結(jié)石的診斷依據(jù)之一；如果尿液檢查中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，一般可判斷為來自泌尿生殖系統(tǒng)的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤。

尿蛋白是尿液信息的重要“傳達(dá)者”，也是腎臟疾病診治中的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。但目前臨床只能檢測(cè)數(shù)量有限的蛋白指標(biāo)，難以早期、全面地反映機(jī)體情況。其實(shí)，僅尿蛋白這一項(xiàng)就包含數(shù)千種微量蛋白，約30%來源于血漿，均與機(jī)體免疫和代謝密切相關(guān)。

如今，尿液蛋白質(zhì)組學(xué)已廣泛應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)疾病，比如尿液可直接接觸膀胱腫瘤實(shí)體，極有可能含有腫瘤分泌的蛋白質(zhì)分子，幫助發(fā)現(xiàn)膀胱癌。“PubMed”數(shù)據(jù)庫公布的可用于標(biāo)記人類疾病的蛋白質(zhì)，涉及10種癌癥、31種泌尿外科疾病和15種非泌尿道疾病。尿液蛋白質(zhì)變化可反映遠(yuǎn)距離部位的失調(diào)，比如腦腫瘤、新冠肺炎、肝纖維化、自閉癥等。高友鶴表示，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，尿液有很多意想不到的早期變化。研究人員將腫瘤細(xì)胞注射到小鼠腦中，第二天，小鼠尿液中就可檢出蛋白變化，但直到第10天，磁共振還無法觀察到明顯腫瘤。此外，實(shí)驗(yàn)第1～2周，肝纖維化小鼠的尿蛋白質(zhì)均呈現(xiàn)一致改變，且早于各種轉(zhuǎn)氨酶在血中的變化，如果按照尿蛋白變化的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性治療，甚至可終止纖維化進(jìn)展。類似變化也出現(xiàn)在老年癡呆癥、抑郁癥小鼠實(shí)驗(yàn)中。

2021年11月，西湖大學(xué)研究人員發(fā)表在《細(xì)胞》子刊的研究發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，新冠肺炎患者的尿液中可篩選出20種蛋白標(biāo)志物，當(dāng)重型新冠肺炎患者的腎損傷指標(biāo)仍在正常范圍內(nèi)，單位體積的尿液蛋白含量已發(fā)生顯著改變，提示尿液能更靈敏地反映疾病水平。英、澳兩國(guó)科學(xué)家發(fā)表在《蛋白質(zhì)組學(xué)研究》上的研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患兒尿液的化學(xué)成分不同于正常兒童，使自閉癥的及早診治成為可能。

高友鶴表示，目前的研究均表明，通過對(duì)尿液標(biāo)志物的研究，把“發(fā)現(xiàn)早期疾病”變?yōu)椤霸诩膊“l(fā)生的更早期發(fā)現(xiàn)”是有前景的，但任重道遠(yuǎn)。

如今，尿液蛋白質(zhì)組學(xué)已成為備受關(guān)注的標(biāo)志物領(lǐng)域之一，近年來在正常人體、急性腎損傷、阿爾茨海默病、抑郁癥等疾病中已進(jìn)行了大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究，尿液蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)庫已基本建立，也篩選出了部分有價(jià)值的標(biāo)志物。但尿液蛋白質(zhì)組學(xué)仍處于早期“發(fā)育”狀態(tài)，并不是概念化、穩(wěn)定的知識(shí)體系。

與血液等生物樣本相比，尿液蛋白質(zhì)檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于完全無創(chuàng)、可重復(fù)取樣，易被患者接受；尿中的蛋白質(zhì)及肽段穩(wěn)定、不易降解，易于保存。但不同于通過某個(gè)標(biāo)志物的具體數(shù)值判斷疾病，尿液蛋白信息量大，某一疾病往往不是對(duì)應(yīng)單一尿液標(biāo)志物，而是一系列或一組。由于研究技術(shù)及分析工具的局限性，不同研究所測(cè)得的蛋白質(zhì)圖譜可能存在較大差異。此外，尿液常在不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同階段，表現(xiàn)出較大波動(dòng)，甚至在疾病的早期階段，就已顯示出明顯差異，既是尿液標(biāo)志物的優(yōu)點(diǎn)，也是研究的難點(diǎn)。

近年來，雖然尿液蛋白質(zhì)組學(xué)的研究取得了一定進(jìn)展，但人們還未重視尿液的重要性。就研究領(lǐng)域來說，2017年7月“PubMed”數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)顯示，血液生物標(biāo)志物研究論文有39萬余篇，而尿液生物標(biāo)志物研究只有近2.8萬篇，數(shù)量少了一個(gè)量級(jí)。單個(gè)研究機(jī)構(gòu)的研究樣本和疾病種類也都比較有限。此外，健康狀態(tài)下，人們也不會(huì)有意識(shí)地保存尿樣，更不會(huì)主動(dòng)到醫(yī)院做尿液檢查，但就研究而言，健康狀態(tài)下的尿樣可在后續(xù)協(xié)助診斷時(shí)作對(duì)照。

高友鶴表示：“目前，動(dòng)物模型上已證明了尿液是早期標(biāo)志物的來源?！钡珜?duì)尿液蛋白質(zhì)組學(xué)在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的潛力來說仍是冰山一角，尿液的潛在價(jià)值尚未被充分挖掘，還需要深入研究。如果能號(hào)召更多群眾、體檢機(jī)構(gòu)或公立醫(yī)院在體檢和看病時(shí)，捐獻(xiàn)或留存尿樣，用于疾病早期診斷研究，也許未來，臨床可通過一系列尿液標(biāo)志物，判斷疾病處于哪一階段，或是否需要治療。

（摘自《生命時(shí)報(bào)》）