趙明子，郝翠芳，杜鑫，朱文倩

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，青島 266000；2.青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，青島 266000；3.濱州醫(yī)學(xué)院，煙臺(tái) 264003)

宮腔積血(Intrauterine hematoma)，又稱絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)，指妊娠早期及中期絨毛膜(或胎盤底部)與子宮蛻膜間的出血，多伴有腹痛、陰道流血等臨床表現(xiàn)。部分患者臨床癥狀不明顯，僅通過(guò)B超檢查提示宮壁與孕囊之間的低回聲液性暗區(qū)確診。文獻(xiàn)報(bào)道的SCH人群發(fā)病率為3.1%～48.0%[1-2]，各報(bào)道間發(fā)生率差異較大與研究人群不同有關(guān)。接受人類輔助生殖技術(shù)(ART)治療后SCH發(fā)病率顯著增高[3-5]；各研究中SCH發(fā)病率的差異可能是因?yàn)檠芯咳巳翰町惣敖y(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同所致。目前，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SCH患者發(fā)生前置胎盤、胎盤粘連、未足月胎膜早破、胎兒生長(zhǎng)受限等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較正常女性顯著增高[2，6-9]，然而其病因及發(fā)生機(jī)制尚不明確。有文獻(xiàn)指出，既往分娩史、宮腔操作史與SCH的發(fā)生密切相關(guān)[10]；凝血功能異常患者較正常女性發(fā)生SCH的概率顯著增加[11-12]；另有研究表明，免疫失衡會(huì)影響胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞正常侵入，導(dǎo)致胚胎淺著床，進(jìn)而增加SCH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]；此外，雙胎妊娠較單胎妊娠更易合并SCH[14-15]。上述研究均對(duì)患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基線資料進(jìn)行了對(duì)比或校正，但僅針對(duì)自然受孕人群開展，目前尚缺乏體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療后SCH發(fā)生的相關(guān)因素分析。Zhou等[16]對(duì)IVF治療后妊娠的女性開展研究發(fā)現(xiàn)，鮮胚移植周期中SCH的發(fā)病率顯著高于凍融胚胎移植周期，認(rèn)為鮮胚移植是SCH的高危因素之一；但是，并未進(jìn)行SCH發(fā)生的單因素、多因素分析，鮮胚移植患者SCH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素依舊不明。因此，本研究回顧性分析IVF周期中鮮胚移植后早孕女性的臨床資料，探討女方年齡、不孕類型、既往宮腔操作史、凝血功能、免疫功能等因素與SCH發(fā)生的關(guān)系，以期為IVF周期中SCH的發(fā)生評(píng)估及盡早診斷提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2020年6月1日至2021年6月1日于青島市婦女兒童醫(yī)院生殖中心接受新鮮周期IVF-ET治療后妊娠的402例女性為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)超聲確診宮內(nèi)早孕；(2)本周期采用鮮胚移植方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)采用凍胚移植、供精-IVF(Donor-IVF)、卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)等其它助孕方案；(2)超聲提示未見胎心胎芽、胎心搏動(dòng)緩慢或消失；(3)存在異位妊娠、宮內(nèi)外復(fù)合妊娠；(4)合并子宮畸形(縱隔子宮、弓狀子宮、單角子宮、雙子宮及雙角子宮等)；(5)臨床資料缺失、中途失訪者。

二、研究方法

1.研究分組：根據(jù)早孕期B超影像學(xué)表現(xiàn)，將402例患者分為積血組(170例，42.3%)和對(duì)照組(232例，57.7%)兩組。

早孕SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)移植后超聲檢查提示宮內(nèi)孕囊，囊內(nèi)可見胎芽且心管搏動(dòng)規(guī)律；(2)孕周6～13+6周(根據(jù)患者移植時(shí)間或早孕B超推算，如兩者相差>5 d則以B超為準(zhǔn))；(3)超聲提示SCH：絨毛膜與子宮肌層間可見低回聲或無(wú)回聲區(qū)(多為新月形)，或線狀/點(diǎn)狀高回聲區(qū)(若血腫較大且已形成血塊)[6]。

2.觀察指標(biāo)：(1)一般資料：收集患者的年齡、BMI、不孕年限、不孕類型、宮腔手術(shù)史(指宮腔粘連分離、內(nèi)膜息肉切除、子宮縱隔切除術(shù)等；人工流產(chǎn)及剖宮產(chǎn)術(shù)除外)、免疫系統(tǒng)疾病史、B超影像學(xué)資料。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：進(jìn)入胚胎移植治療周期前行血清學(xué)檢查，包括甲狀腺功能五項(xiàng)[甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、血清游離三碘甲腺原氨酸(fT3)、血清游離四碘甲腺原氨酸(fT4)及血清促甲狀腺素(TSH)]、凝血功能(凝血常規(guī)、血小板聚集功能)、免疫功能[抗可提取性核抗原(ENA)抗體譜、抗核抗體]及夫妻雙方染色體核型。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

402例患者年齡21～44歲，平均(32.40±3.42)歲；BMI 17～36 kg/m2，平均(23.14±3.00)kg/m2；不孕年限1～15年，平均(3.65±2.44)年。積血組和對(duì)照組兩組間平均年齡、BMI、不孕年限比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組一般資料比較(-±s)

二、單因素分析

對(duì)各不同因素進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，不同不孕類型、凝血功能、女方染色體、男方染色體各組間SCH發(fā)生率有顯著性差異(P<0.05)，繼發(fā)性不孕、凝血功能異常、女方及男方染色體異常者SCH患病率顯著增高(P<0.05)；而不同年齡、不孕年限、BMI、甲狀腺功能、妊娠囊個(gè)數(shù)等各組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)，詳見表2。

表2 各因素在兩組間的分布及單因素比較[n(%)]

續(xù)表

三、多因素分析

將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析，結(jié)果顯示：繼發(fā)性不孕女性SCH患病率顯著高于原發(fā)性不孕女性(P=0.021，OR=1.794，95%CI：1.093～2.946)；合并免疫功能異常女性SCH患病率顯著高于免疫功能正常女性(P<0.001，OR=7.210，95%CI：3.732～13.928)；凝血功能異常女性SCH患病率顯著高于凝血功能正常女性(P<0.001，OR=4.255，95%CI：2.483～7.294)；女方染色體呈現(xiàn)多態(tài)性或異常核型者SCH的患病率顯著高于染色體正常(46，XX)女性(P=0.021，OR=2.045，95%CI：1.115～3.751)；而男方染色體正常的女性與男方染色體異常的女性SCH患病率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，詳見表3。

表3 SCH發(fā)生的多因素分析

討 論

隨著人類輔助生殖技術(shù)(ART)的發(fā)展，有數(shù)據(jù)顯示，接受ART治療的女性妊娠后SCH患病率顯著高于自然受孕人群[3-5]。So等[10]研究指出，凍融胚胎移植(FET)妊娠合并SCH的女性發(fā)生前置胎盤、胎盤粘連的風(fēng)險(xiǎn)增加。接受ART治療的人群孕期確診SCH會(huì)加重患者的焦慮情緒，不利于維持良好的妊娠狀態(tài)。目前誘導(dǎo)SCH發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚不明確，缺乏針對(duì)IVF人群的數(shù)據(jù)支持。因此，本研究回顧性分析402例接受IVF鮮胚移植助孕治療后妊娠女性的臨床資料，對(duì)11項(xiàng)相關(guān)因素進(jìn)行單因素及多因素分析，最終提示不孕類型、凝血功能異常、免疫功能及女方染色體異常是SCH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，拓展了SCH的風(fēng)險(xiǎn)因素研究，為IVF周期中SCH的臨床診療提供參考。

本研究結(jié)果顯示，繼發(fā)性不孕女性SCH發(fā)生率[23.9%(96/402)]顯著高于原發(fā)性不孕女性[18.4%(74/402)](P<0.001)。Biesiada等[17]在研究中提出，經(jīng)產(chǎn)婦SCH患病率約為63.25%，顯著高于初產(chǎn)婦的43.75%；So等[10]對(duì)1 416例IVF-ET凍胚移植女性開展研究的結(jié)果表明，既往妊娠次數(shù)越多，SCH的發(fā)生率越高。之前還有文獻(xiàn)報(bào)道，與原發(fā)性不孕患者相比，80.9%～81.2%的繼發(fā)性不孕女性有過(guò)人工流產(chǎn)史[18-19]。這可能是因?yàn)槿斯ち鳟a(chǎn)術(shù)、妊娠及分娩史均可能對(duì)子宮內(nèi)膜及子宮微環(huán)境造成不同程度的損傷，從而引起子宮內(nèi)膜缺血、缺氧，血管形成障礙等，更易導(dǎo)致SCH的發(fā)生[20]。本研究中經(jīng)多因素分析顯示，繼發(fā)性不孕女性合并SCH的概率是原發(fā)性不孕女性的1.794倍(P=0.021)，且繼發(fā)性不孕是SCH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；這與前述研究結(jié)果相符，且本研究將研究對(duì)象限定為鮮胚移植人群，進(jìn)一步證實(shí)了既往宮腔損傷會(huì)增加SCH的患病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中凝血功能異常女性SCH發(fā)生率顯著高于凝血功能正常女性(25.1% vs.17.2%，P<0.001)。已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，凝血功能異?？赡芘cSCH發(fā)生有關(guān)，血栓前狀態(tài)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)縮短、凝血因子缺乏的患者更易發(fā)生SCH[12，21-23]?；颊哐焊吣隣顟B(tài)易形成血栓，從而導(dǎo)致子宮動(dòng)脈氧供不足，血管內(nèi)皮功能受損[11-12]；當(dāng)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲子宮內(nèi)膜時(shí)，絨毛膜與子宮蛻膜間血管破裂、出血，血液積聚于絨毛膜與蛻膜之間，進(jìn)而形成宮腔內(nèi)可見的新月形血腫[24]。本研究經(jīng)多因素分析顯示，凝血異常早孕女性SCH發(fā)病率為正常妊娠女性的4.255倍，再次驗(yàn)證了凝血功能在妊娠過(guò)程中的重要影響。

本研究中多因素回歸分析結(jié)果顯示，免疫功能異常女性SCH發(fā)生率是免疫功能正常女性的7.210倍。胡慧等[25]對(duì)妊娠早期重度SCH患者的病因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SCH患者中抗核抗體陽(yáng)性等免疫功能異常者占30.0%(9/30)，且抗核抗體與SCH關(guān)聯(lián)密切，這與我們的結(jié)論相似。但Alijotas等[26]提出的觀點(diǎn)相反，他們認(rèn)為補(bǔ)體C4水平低、高丙種球蛋白血癥是發(fā)生SCH的危險(xiǎn)因素，抗核抗體與SCH的發(fā)生則無(wú)明顯相關(guān)性。我們研究發(fā)現(xiàn)，免疫指標(biāo)異常的95例患者中，抗ENA抗體譜陽(yáng)性者占40.0%(38/95)，抗核抗體陽(yáng)性者占29.5%(28/95，且核型數(shù)量占比順序?yàn)椋汉祟w粒型>胞漿顆粒型>致密顆粒型)，推測(cè)免疫亢進(jìn)打破了子宮內(nèi)膜與胚胎間的免疫耐受狀態(tài)，不利于胚胎的正常侵入與妊娠，是SCH的潛在高風(fēng)險(xiǎn)因素[13]。然而，抗核抗體與SCH發(fā)生的關(guān)系各研究結(jié)果不盡一致，考慮與研究人群及樣本量的差異有關(guān)。本研究?jī)H收集我院?jiǎn)沃行腎VF鮮胚移植患者的臨床資料，研究結(jié)論存在一定的局限性，后續(xù)還需更大樣本量的多中心或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)一步明確抗核抗體與SCH發(fā)生的關(guān)系。

本研究將染色體異常分為染色體多態(tài)性改變及染色體核型異常兩類。其中，染色體多態(tài)性包括短臂延長(zhǎng)或縮短(p+/-)、9號(hào)染色體臂間倒位[inv(9)]、次縊痕增加(qh+)；染色體核型異常包括結(jié)構(gòu)及數(shù)目異常。在本研究納入的402例女性中，SCH女性染色體(p+/-)多見于21、13、22號(hào)染色體，其次為1、14、15號(hào)染色體，少數(shù)為9號(hào)染色體(詳見表2)。陳志恒等[27]、Madon等[28]的研究表明，染色體多態(tài)性、染色體核型異常與不孕不育、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胚胎停育等異常生殖功能狀態(tài)密切相關(guān)，且多見于D組(13、14、15號(hào))染色體、G組(21、22號(hào))染色體和1、16、9號(hào)染色體。我們的研究結(jié)果亦支持該結(jié)論，因此我們推測(cè)，對(duì)于染色體(p+/-)多態(tài)性變異患者，SCH可能為胚胎染色體分裂、分化過(guò)程中輕度變異的臨床表現(xiàn)之一，是SCH發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。然而，我們的研究納入9號(hào)染色體多態(tài)性的樣本例數(shù)較少，共納入2例女方inv(9)樣本，未見(qh+)樣改變，男方未見inv(9)樣改變。9號(hào)染色體與SCH的相關(guān)性尚需更多大樣本臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

綜上所述，對(duì)于繼發(fā)性不孕、IVF-ET移植前檢查發(fā)現(xiàn)免疫功能異常、凝血功能異常及女方染色體異常的女性在助孕治療獲得妊娠后應(yīng)警惕SCH的發(fā)生，提前告知患者SCH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)密隨訪病情發(fā)展變化，以便及早發(fā)現(xiàn)及處理。