齊雨婷 靳清清 陳 果 李 欣 張予陽 （沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽 110003）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）又稱異位性皮炎，近年來發(fā)病率在全球范圍呈逐年增長趨勢［1］。過去，AD 一直被認為是一種兒科疾病，隨著相關流行病學調查發(fā)現AD 在成人中也普遍存在，發(fā)病時通常伴有皮膚瘙癢、紅斑等癥狀，患者的生活質量和心理健康狀況都會受到影響［2-5］。

研究發(fā)現，AD 的發(fā)生與患者皮膚屏障功能障礙、免疫功能異常、微生物失調密切相關，TH2 型炎癥及其驅動因子IL-4 和IL-13 被認為是AD 的主要特征［6-8］?？笽L-4Rα抗體dupilumab已被證實可顯著改善中重度AD 患者的疾病情況，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2017 年批準了dupilumab 用于治療成人中重度AD［9-14］。2019 年，一個大規(guī)模轉錄組學研究揭示了AD 中IL-4 信號可能與皮膚中過量的IL-13有關，IL-13 信號傳導占據主導地位［15］?？?IL-13 單克隆抗體可能會成為AD患者的更優(yōu)選擇?？笽L-13抗體tralokinumab和lebrikizumab在應用于哮喘患者的臨床試驗中已顯示出了一定的療效，近年來在治療AD 的臨床試驗中兩種藥物也可明顯改善患者的病情，且患者較易耐受，但尚無關于這類藥物療效和安全性的客觀評價［16-17］。本研究旨在對已發(fā)表的隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）進行薈萃分析，評估抗IL-13 單克隆抗體治療中重度AD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 從PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov 4個數據庫中檢索1995年1月1日至2021 年3 月22 日相關的所有研究，無語言限制。具體檢索式為（以PubMed 數據庫為例）：（"Dermatitis，Atopic"［Mesh］）OR（atopic dermatitis［Title/Abstract］）AND（anti-IL-13［Title/Abstract］）OR（anti-Interleukin-13 ［Title/Abstract］） OR （lebrikizumab［Title/Abstract］）OR（tralokinumab［Title/Abstract］）OR（"lebrikizumab"［Supplementary Concept］）OR（"tralokinumab"［Supplementary Concept］）。

1.2 文獻納入與剔除標準 納入標準：①被診斷為中重度AD，年齡在18歲以上的成人患者，不適合使用局部治療或局部治療無法充分控制病情的患者，篩查和基線時濕疹面積及嚴重程度指數評分（eczema area and severity index，EASI）≥12 分、研究者整體評分（investigator's global assessment，IGA）≥3 分、受累體表面積≥10%；②干預措施為抗IL-13單克隆抗體；③RCT；④研究中結局指標包括EASI評分、IGA 評分、不良反應事件。剔除標準：①綜述；②無法獲取全文；③個案報道和病例報道；④多篇文獻來自同一臨床試驗時納入信息最全的文獻；⑤缺失重要結果數據。

1.3 資料提取與文獻偏倚風險評價 數據的提取與文獻偏倚風險評價由2 名研究者獨立進行，嚴格按照提前設計好的表格內容提取。提取完成后交叉核對，存在的分歧由第3 位研究員協(xié)助解決。納入研究的偏倚風險根據Cochrane 手冊偏倚風險評估工具進行評估。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用RevMan 5.3 進行數據分析。連續(xù)型變量資料（如EASI 評分）和二分類變量資料（如患者IGA 分數為0 或1）分別采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）和相對危險度（relative risk，RR）進行分析。若研究間的異質性相對較?。≦檢驗P＞0.05，I2≤50%），采用固定效應模型；若異質性相對較大（Q檢驗P＜0.05，I2＞50%），采用隨機效應模型。當研究間異質性較大時，可進行亞組分析找出異質性的來源。

2 結果

2.1 文獻檢索與偏倚風險評價 經初步檢索，從4個數據庫中共獲得相關文獻159篇，根據納入和排除標準篩選后剩余 5 篇文獻［18-22］，共包括 6 個 RCT，2 669 例患者。文獻篩選過程見圖1，納入研究基本特征見表1，納入研究偏倚風險結果見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險總結圖Fig.2 Risk of bias summary for each included study

表1 納入研究基本特征Tab.1 General information of included studies

圖1 文獻篩選過程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2 Meta分析結果

2.2.1 主要療效指標

2.2.1.1 EASI 分數 納入的文獻中，分別有3篇［19，21-22］、2篇［18，20］文獻評價了患者使用tralokinumab、lebrikizumab 治療后EASI 分數的變化。異質性檢驗結果：P=0.08，I2=49%，各研究間異質性較小，故采用固定效應模型。薈萃分析結果顯示，使用抗IL-13抗體治療的患者EASI 分數較安慰劑組顯著改善［SMD=-0.54，95%CI（-0.63，-0.45）］，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。亞組分析結果顯示，tralokinumab組［SMD=-0.57，95%C（I-0.66，-0.47）］與lebrikizumab組［SMD=-0.44，95%C（I-0.66，-0.22）］患者EASI分數均有顯著改善（P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 抗IL-13抗體對AD患者EASI分數影響的森林圖Fig.3 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on EASI scores in AD patients

2.2.1.2 IGA 評分 納入文獻中，分別有3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文獻報 道 了 使用 tralokinumab、lebrikizumab 治療后 IGA 分數為 0 或 1 的患者數。異質性檢驗結果：P=0.31，I2=16%，研究間具有同質性，故采用固定效應模型。薈萃分析結果顯示，接受抗IL-13 抗體治療的患者與安慰劑組相比，終點時IGA 分數為0 或1 的患者數顯著增多［RR=1.75，95%C（I1.46，2.11）］，統(tǒng)計學差異顯著（P＜0.000 01）。亞組分析結果顯示，終點時tralokinumab 組［RR=1.74，95%CI（1.42，2.13）］與 lebrikizumab 組［RR=1.83，95%CI（1.17，2.87）］IGA 分數為 0 或 1 的患者數顯著多于安慰劑組患者，提示差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖4）。

圖4 抗IL-13抗體對AD患者IGA分數影響的森林圖Fig.4 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on IGA scores in AD patients

2.2.2 次要療效指標

2.2.2.1 EASI-75 納入的文獻中，分別有3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文獻報道了使用 tralokinumab、lebrikizumab 治療后達到EASI-75 的患者數。異質性檢驗結果：P=0.13，I2=37%，研究間具有同質性，故采用固定效應模型。薈萃分析結果顯示，接受抗IL-13抗體治療達到EASI-75的患者數顯著多于安慰劑組［RR=1.99，95%CI（1.71，2.31）］，P＜0.000 01提示差異具有統(tǒng)計學意義。亞組分析結果顯示，tralokinumab 組［RR=2.06，95%CI（1.74，2.44）］與lebrikizumab 組［RR=1.72，95%CI（1.26，2.36）］達到EASI-75 患者數顯著多于安慰劑組患者，且兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖5。

圖5 抗IL-13抗體對AD患者EASI-75影響的森林圖Fig.5 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on EASI-75 in AD patients

2.2.2.2 SCORAD 分數 共納入了4 篇研究，其中3 篇［19，21-22］報 道 了 患 者 使 用 tralokinumab 治 療 后SCORAD 分 數 的 變 化 、1 篇［20］報 道 了 患 者 使 用lebrikizumab 治療后SCORAD 分數的變化。異質性檢驗結果：P=0.27，I2=23%，各研究間異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示，抗IL-13 抗體與安慰劑相比顯著降低了患者SCORAD 分數［SMD=-0.51，95%CI（-0.61，-0.42）］，且統(tǒng)計學差異顯著（P＜0.000 01）。見圖6。

圖6 抗IL-13抗體對AD患者SCORAD分數影響的森林圖Fig.6 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on SCORAD scores in AD patients

2.2.3 安全性評價

2.2.3.1 不良反應與嚴重不良反應的發(fā)生率 納入的文獻中，分別有 3 篇［19，21-22］、2 篇［18，20］文獻報道了使用tralokinumab、lebrikizumab 治療時不良反應與嚴重不良反應事件的發(fā)生率。各研究間具有同質性（P＞0.05，I2≤50%），采用固定效應模型進行分析。總體分析結果顯示，接受抗IL-13 抗體治療的患者總體不良反應發(fā)生率［RR=1.01，95%CI（0.95，1.06）］和嚴重不良反應發(fā)生率［RR=0.81，95%CI（0.50，1.29）］與接受安慰劑的患者相似，P＞0.05提示差異均無統(tǒng)計學意義。亞組分析結果顯示，tralokinumab 組患者總體不良反應的發(fā)生率［RR=0.99，95%CI（0.94，1.05）］、嚴重不良反應的發(fā)生率［RR=0.84，95%CI（0.50，1.41）］與安慰劑組相似，P＞0.05 提示差異均無統(tǒng)計學意義。lebrikizumab 組患者總體不良反應的發(fā)生率［RR=1.09，95%CI（0.91，1.32）］、嚴重不良反應的發(fā)生率［RR=0.64，95%CI（0.20，2.03）］與安慰劑組相似，P＞0.05 提示差異無統(tǒng)計學意義。見圖7、圖8。

圖7 抗IL-13抗體發(fā)生不良反應的森林圖Fig.7 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on adverse events

圖8 抗IL-13抗體發(fā)生嚴重不良反應的森林圖Fig.8 Forest plot of effect of anti-IL-13 treatment on serious adverse events

2.2.3.2 其他不良反應事件 抗IL-13 抗體治療AD 的臨床試驗中常見不良反應包括頭痛、注射部位反應（包括注射部位疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等反應）、上呼吸道感染、鼻咽炎等。共有4 篇［18-19，21-22］文獻報道了患者上呼吸道感染和頭痛的發(fā)生率，5 篇［18-22］文獻報道了注射部位不良反應的發(fā)生率，3篇［18，21-22］文獻報道了鼻咽炎的發(fā)生率。薈萃分析結果顯示（見表2），各研究間具有同質性（P＞0.05，I2≤50%），接受抗IL-13 抗體的患者與接受安慰劑的患者相比，上呼吸道感染［RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05］、注射部位反應［RR=3.47，95%CI（1.58，7.60），P=0.002］的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義 ，鼻咽炎［RR=1.59，95%CI（0.82，3.08），P=0.17］和頭痛［RR=1.13，95%CI（0.77，1.66），P=0.54］的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。亞組分析結果顯示，tralokinumab 組患者注射部位不良反應［RR=4.20，95%CI（1.65，10.68）］的發(fā)生率顯著高于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），lebrikizumabd組患者注射部位不良反應的發(fā)生率［RR=1.87，95%CI（0.42，8.29）］與安慰劑組相似，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 不良反應發(fā)生率薈萃分析結果Tab.2 Meta-analysis of incidence of adverse events

還有一些需要特殊關注的事件，如結膜炎、感染事件。納入研究中，共有5篇［18-22］文獻報道了患者結膜炎的發(fā)生率，4 篇［18，20-22］文獻報道了患者皰疹感染的發(fā)生率，3篇［19-21］文獻報道了患者皮膚感染的發(fā)生率。薈萃分析結果顯示，相比于安慰劑組，接受抗IL-13 抗體治療的患者更易發(fā)生結膜炎不良事件［RR=1.93，95%CI（1.29，2.89）］，與安慰劑組的差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。抗IL-13 抗體治療組皰疹感染事件發(fā)生率與安慰劑組相似［RR=1.15，95%CI（0.49，2.67）］，且差異無統(tǒng)計學意義（P=0.75）。接受安慰劑的患者皮膚感染發(fā)生率顯著升高［RR=0.47，95%CI（0.30，0.74）］，與抗IL-13 抗體組的差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。亞組分析結果顯示，tralokinumab 組患者結膜炎發(fā)生率顯著升高［RR=2.03，95%CI（1.30，3.15）］，且具有統(tǒng)計學意義（P=0.002），皰疹感染的發(fā)生率與安慰劑組相似［RR=0.86，95%CI（0.28，2.68）］，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.80）。lebrikizumab 組患者結膜炎［RR=1.48，95%CI（0.55，4.00）］、皰疹感染［RR=1.57，95%CI（0.43，5.78）］的發(fā)生率與安慰劑組相似，且差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究評價了中重度AD 患者應用抗IL-13 抗體治療的療效和安全性。總體療效評價結果顯示，使用抗IL-13 抗體治療的患者EASI 分數、IGA 評分、SCORAD 評分可得到明顯改善，達到EASI-75 的患者數顯著增多，亞組分析結果顯示tralokinumab 與lebrikizumab 均具有較好的療效?？傮w安全性評價結果顯示，與接受安慰劑的患者相比，使用抗IL-13抗體治療的患者總體不良反應和嚴重不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，鼻咽炎、頭痛的發(fā)生率與安慰劑組相似，注射部位反應發(fā)生率顯著升高，上呼吸道感染分析結果［RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05］無法確定差異是否具有統(tǒng)計學意義，仍需擴大樣本量進一步分析。需要特殊關注的事件中，接受IL-13 抗體治療的患者皰疹感染發(fā)生率與安慰劑組相似，而皮膚感染發(fā)生率顯著降低，結膜炎事件的發(fā)生率顯著升高。亞組分析結果顯示，tralokinumab 治療可增加患者發(fā)生注射部位不良反應與結膜炎的風險，而lebrikizumab治療不會增加注射部位不良反應、結膜炎以及皰疹感染的風險。

LANGAN 等［23］研究發(fā)現 AD 患者因免疫功能和皮膚屏障功能存在異常，發(fā)生感染的風險升高。薈萃分析結果顯示，AD 患者使用抗IL-13 抗體治療并不會提高皰疹感染和皮膚感染事件的發(fā)生率，且與使用安慰劑的患者相比皮膚感染風險明顯降低，但建議后續(xù)臨床試驗在使用抗IL-13 抗體時仍需關注患者出現的感染情況。在分析結果中值得注意的是，抗IL-13 抗體組結膜炎發(fā)生風險會顯著升高，但一般不會影響到藥物治療。在對dupilumab 的研究中也曾發(fā)現使用dupilumab 的AD 患者發(fā)生結膜炎的風險會升高，這種現象被稱為dupilumab 相關性結膜炎（dupilumab-associated conjunctivitis，DAC），而在其他TH2 型疾病中結膜炎與疾病之間無相關性［24-26］。DAC 發(fā)生的機制還未明確，目前研究發(fā)現可能涉及的機制包括抑制TH2 途徑導致免疫反應的失衡、抑制IL-13 導致結膜杯狀細胞和黏蛋白減少［7，27-28］。從薈萃分析結果來看，在使用抗 IL-13 抗體治療時結膜炎的發(fā)生率也會顯著升高，因此，AD患者應提前進行眼科檢查，有眼部疾病史的患者應慎重治療。

作為首次評價抗IL-13 單克隆抗體治療成人中重度AD 療效和安全性的薈萃分析，分析結果證實了抗IL-13 抗體具有較好的療效和安全性，為抗IL-13 抗體的進一步研究應用提供了可靠的證據。分析納入的6 個RCT 偏倚風險較低，并且在納入患者特征、試驗方法、治療結局等方面具有較高的一致性，所以本研究得出的結果可信度較高。本次薈萃分析也具有一定的局限性，使用抗IL-13抗體治療AD是新型療法，相關臨床數據還不充足，試驗涉及的藥物具體干預措施尚不統(tǒng)一，目前有關lebrikizumab治療AD 的試驗總樣本量較少，還需更多的數據驗證lebrikizumab 相關結果。今后的研究應進一步擴大樣本量，探究每種藥物最有效、最安全的給藥劑量與頻次，同時要關注患者眼部不良事件的發(fā)生。