晉潤萍，焦 龍，馬 羚

(西安石油大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710065)

迄今為止，人類活動已導(dǎo)致大量有害芳香族化合物釋放到大氣中[1-4]。在白天，芳香族化合物主要通過與羥基自由基的反應(yīng)降解；而在夜間，硝基自由基在與大多數(shù)芳香族化合物降解中起主要作用[5-6]。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在歐洲大陸邊界層中，硝基自由基對芳香族化合物的降解高達(dá)28%[7-8]。因此，評估芳香族有機污染物和硝基自由基之間的速率常數(shù)至關(guān)重要。

作為最實質(zhì)性的有機化合物類型之一，芳香化合物有多種形式，通常用于化學(xué)產(chǎn)品[9-10]。硝基自由基與芳香族化合物的反應(yīng)速率常數(shù)(pk(NO3))對于研究芳香族化合物的降解具有重要意義。然而，通過實驗測量pk(NO3)無法滿足對芳香族化合物和硝基自由基之間反應(yīng)的評估[11-12]。因此，使用非實驗性方法獲取有用的pk(NO3)數(shù)據(jù)變得越來越重要[13-14]。

最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了基于實驗數(shù)據(jù)預(yù)測未測量化合物速率常數(shù)的方法。定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系QSAR提供了所研究化合物分子性質(zhì)和活性的數(shù)學(xué)關(guān)系和理論模擬。雖然可能很難獲得所需的實驗數(shù)據(jù)，但一旦QSAR建立，它就可以用來預(yù)測一組新化合物的反應(yīng)速率，從而避免了新實驗的潛在巨大努力[15-17]。

分子全息定量構(gòu)效關(guān)系(HQSAR)是一種特殊的QSAR技術(shù)，已被許多QSAR研究作為一種簡單、快速和高度預(yù)測的方法采用[18-19]。與傳統(tǒng)的2D-QSAR技術(shù)相比，HQSAR的預(yù)測精度大大提高。另一方面，HQSAR方法具有與更復(fù)雜的3D-QSAR方法相當(dāng)?shù)念A(yù)測能力。因此，本篇文章建立了HQSAR模型，這是幾種常見芳香族化合物的pk(NO3)的定量連接。

1 方法與實驗

1.1 數(shù)據(jù)集

所研究的28種芳香族化合物的負(fù)對數(shù)pk(NO3)來自文獻(xiàn)[20]，并用于構(gòu)建模型。隨機選取28種芳香族化合物中的21種作為訓(xùn)練集的樣本建立模型，其余7種芳香族化合物(表1中標(biāo)有*)作為測試集，評估模型的預(yù)測能力。

表1 pk(NO3)的實驗值和預(yù)測值

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

1.2 分子建模

所有HQSAR建模過程都是在Sybyl-X 2.0軟件(美國Certara)中進(jìn)行的。計算是在i7-5557U/4G-RAM個人計算機上執(zhí)行的。

1.3 HQSAR建模

HQSAR方法的工作原理是使用分子結(jié)構(gòu)片段作為結(jié)構(gòu)描述符來表達(dá)分子的結(jié)構(gòu)信息[25]。HQSAR建模的關(guān)鍵步驟：首先，將訓(xùn)練集中的分子切成不同結(jié)構(gòu)和大小的亞結(jié)構(gòu)片段，并對獲得的亞結(jié)構(gòu)片段進(jìn)行分類。有兩種類型的片段：片段區(qū)分(FD)和片段大小(FS)。原子(A)、鍵(B)、連接(C)、氫原子(H)、手性(CH)和供體/受體原子都是可能的FD特性(DA)。FS參數(shù)表示分子片段中的原子數(shù)，由最小原子數(shù)M和最大原子數(shù)N定義。中型原子碎片編號為4～7(系統(tǒng)默認(rèn)值)；更大的原子碎片編號為8～10。循環(huán)冗余校驗(CRC)技術(shù)用于計算數(shù)據(jù)庫中每個片段的頻率。全息圖長度的數(shù)據(jù)可以通過計算分子全息圖來獲得。通過計算分子全息圖可以獲得與化合物數(shù)量和全息長度相關(guān)的一組數(shù)據(jù)。全息長度可以手動設(shè)置，也可以從六個默認(rèn)值中選擇：97、151、199、257、307 和 353[26-28]。最后，利用偏最小二乘法(PLS)[29]方法建立了硝基自由基和芳香族化合物之間pk(NO3)的QSAR模型。

2 結(jié)果與討論

2.1 片段區(qū)分的選擇

使用訓(xùn)練集構(gòu)建和優(yōu)化HQSAR模型。首先，對FD參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，利用不同的FD參數(shù)和默認(rèn)FS參數(shù)4-7獲得一系列HQSAR模型。表2顯示了具有不同片段區(qū)分的8個最佳模型的關(guān)鍵統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

表2 具有不同片段區(qū)分參數(shù)的HQSAR模型的統(tǒng)計

其中：SEE為標(biāo)準(zhǔn)誤差；PCs為最佳主成分?jǐn)?shù)；HL為最佳分子全息長度。

根據(jù)表2中的數(shù)據(jù)，最佳模型結(jié)果是A/B/C/CH/DA的FD參數(shù)，交叉驗證相關(guān)系數(shù)Q2=0.986，非交叉驗證相關(guān)系數(shù)R2=0.997。

2.2 片段大小的確定

為了進(jìn)一步選擇最優(yōu)HQSAR模型，在確定FD參數(shù)后，通過調(diào)整FS參數(shù)區(qū)間，計算出8個最佳模型的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。表3列出了HQSAR模型的最佳片段大小為1～4。由表3可知，當(dāng)片段區(qū)分、片段大小、全息圖長度和主成分分別設(shè)置為“A、B、C、H、CH、DA”、“6～7”、“151”和“5”時，可以建立最佳HQSAR。

表3 不同片段大小參數(shù)的HQSAR模型的統(tǒng)計數(shù)據(jù)

2.3 最佳模型的評估

首先，利用訓(xùn)練集通過LOO-CV方法連續(xù)預(yù)測21種化合物(結(jié)果見表1)。實驗值和預(yù)測值之間的誤差相當(dāng)小，并且基本一致。計算后，RMSRE=9.67，RMSECV=0.12。實驗值與預(yù)測值的線性關(guān)系方程為y=0.9973x+0.0345(x表示實驗值，y表示預(yù)測值)，相關(guān)系數(shù)R=0.9986?；诖擞?xùn)練集的HQSAR模型具有良好的預(yù)測能力。

圖1 pk(NO3)的實驗值和預(yù)測值之間的相關(guān)性

3 結(jié)論

采用HQSAR方法研究了28種芳香族化合物的分子全息定量構(gòu)效關(guān)系，LOO-CV和外部試驗集驗證結(jié)果表明，芳香族化合物與硝基自由基之間存在著一定的定量關(guān)系，且HQSAR模型具有極好的預(yù)測芳香族化合物與硝基自由基反應(yīng)的能力。