金 悅，林 嵐，熊 敏，吳水才

（北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系智能化生理測(cè)量與臨床轉(zhuǎn)化北京市國(guó)際科研合作基地，北京 100124）

0 引言

隨著年齡的增長(zhǎng)，人的大腦會(huì)逐漸萎縮，認(rèn)知功能也會(huì)逐漸衰退，呈現(xiàn)出正常腦老化、加速腦老化、健康腦老化等多種不同的狀態(tài)，并可能進(jìn)一步引發(fā)各種神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等。認(rèn)知儲(chǔ)備（cognitive reserve，CR）是一種潛在的預(yù)防AD 等神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)機(jī)制，通常以受教育年限、智力（intelligence quotient，IQ）、休閑活動(dòng)、雙語(yǔ)等代理指標(biāo)來(lái)衡量。作為一個(gè)理論概念，CR 反映了大腦結(jié)構(gòu)和功能動(dòng)態(tài)變化的能力，人類參與的認(rèn)知、物理和社會(huì)活動(dòng)能有效提升CR。當(dāng)腦部受損時(shí)，通過(guò)重新分配資源、改變特定任務(wù)網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)活動(dòng)水平或使用額外的大腦區(qū)域，可以緩解與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退和病理?yè)p傷所造成的認(rèn)知損傷[1-2]。多項(xiàng)研究報(bào)告顯示，那些受過(guò)良好教育的人或者在休閑認(rèn)知方面更為活躍的個(gè)體，患有AD 的風(fēng)險(xiǎn)較低[3-4]。有文獻(xiàn)表明，大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的工作效率和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)使用的差異可能是CR對(duì)腦老化或AD 病理提供保護(hù)的機(jī)制之一[5]。有學(xué)者提出，神經(jīng)儲(chǔ)備和神經(jīng)補(bǔ)償被認(rèn)為是CR 的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)[6]。神經(jīng)儲(chǔ)備是指在執(zhí)行任務(wù)時(shí)，個(gè)體對(duì)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)用存在差異，差異主要表現(xiàn)為個(gè)體大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的工作效率或能力隨任務(wù)難度的增加而變化。無(wú)腦損傷的青年個(gè)體，其大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活程度會(huì)隨著任務(wù)難度的增加而增強(qiáng)。隨著任務(wù)難度的增加，與該任務(wù)相關(guān)的儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)1的功能可能會(huì)達(dá)到極限，因此會(huì)調(diào)用儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)2 來(lái)完成較難的任務(wù)。已出現(xiàn)病理學(xué)癥狀的個(gè)體或老年人，仍會(huì)使用與無(wú)腦損傷的年輕個(gè)體相同的儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)1，但儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)1 的工作效率較低，在執(zhí)行任務(wù)中可能會(huì)過(guò)早達(dá)到極限，而后被調(diào)用的儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)2相對(duì)于年輕人而言激活程度更低[7]。神經(jīng)儲(chǔ)備機(jī)制在健康大腦中更為普遍，CR 較高的個(gè)體或可承受更多與年齡相關(guān)的腦病理變化，從而保持較好的認(rèn)知功能。神經(jīng)補(bǔ)償機(jī)制是指當(dāng)維持正常認(rèn)知活動(dòng)的腦內(nèi)儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)受到病理破壞時(shí)，大腦會(huì)生成一些新的補(bǔ)償性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)彌補(bǔ)這一缺陷。存在腦損傷的個(gè)體或老年人使用與年輕個(gè)體完全不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，且直到任務(wù)難度達(dá)到特定水平后，神經(jīng)活動(dòng)才會(huì)增加。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)為深入了解CR 的神經(jīng)機(jī)制提供了重要的技術(shù)手段。其中，靜息態(tài)fMRI（resting fMRI，rfMRI）是指受試者在沒(méi)有執(zhí)行任何特定任務(wù)的情況下對(duì)其進(jìn)行腦功能掃描，具有較強(qiáng)的可操作性與可重復(fù)性，可探索不同腦網(wǎng)絡(luò)的功能活動(dòng)。任務(wù)態(tài)fMRI（task fMRI，tfMRI）可以顯示人腦在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)基本神經(jīng)活動(dòng)的改變，從而揭示在特定任務(wù)狀態(tài)下大腦的活動(dòng)規(guī)律。Archer 等[8]研究結(jié)果表明，在年輕人的大腦中，CR 的認(rèn)知補(bǔ)償機(jī)制更多地體現(xiàn)在神經(jīng)儲(chǔ)備方面，而正常衰老或患有AD 的老年人，CR 的認(rèn)知補(bǔ)償機(jī)制在很大程度上與神經(jīng)補(bǔ)償相關(guān)。tfMRI 可識(shí)別與CR認(rèn)知任務(wù)相關(guān)的某些反應(yīng)所介導(dǎo)的大腦區(qū)域或網(wǎng)絡(luò)[9]，而rfMRI 可用于評(píng)估在時(shí)間序列上與CR 相關(guān)聯(lián)的大腦網(wǎng)絡(luò)之間或內(nèi)部的神經(jīng)活動(dòng)[10]。因此，利用fMRI 技術(shù)可以更系統(tǒng)地解釋CR 潛在的神經(jīng)儲(chǔ)備機(jī)制和神經(jīng)補(bǔ)償機(jī)制。

前人發(fā)表的關(guān)于CR 的綜述[11-12]，更多的是集中闡述CR 在正常衰老與AD 等神經(jīng)退行性疾病中所起到的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，較少?gòu)膄MRI 的角度出發(fā)討論CR 潛在的神經(jīng)機(jī)制。因此，本文以fMRI 為基礎(chǔ)，通過(guò)對(duì)正常老化與病理老化過(guò)程中的多項(xiàng)CR 研究進(jìn)行回顧，分析比較CR 在正常衰老、AD 以及其他神經(jīng)退行性疾病中的2 種神經(jīng)機(jī)制，并為該領(lǐng)域的未來(lái)研究提供有價(jià)值的建議。

1 fMRI 分析方法

功能連接性可反映出大腦不同區(qū)域與網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)關(guān)系，目前已經(jīng)有多種方法用于fMRI 的腦數(shù)據(jù)功能連接性分析，且每種方法都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性。以下對(duì)fMRI 預(yù)處理流程和fMRI 數(shù)據(jù)分析中常用的分析方法進(jìn)行介紹。

1.1 預(yù)處理

在fMRI 圖像中，存在大量的隨機(jī)噪聲和生理噪聲。數(shù)據(jù)預(yù)處理[13]一般包括時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、配準(zhǔn)和平滑等步驟，這些步驟能有效抑制噪聲，可提取出真實(shí)的神經(jīng)活動(dòng)信息，為后續(xù)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析做準(zhǔn)備。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法

經(jīng)過(guò)預(yù)處理后，可使用多種不同的方法對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。根據(jù)所提取特定腦區(qū)的功能或不同腦區(qū)之間的功能連接信息，可將分析方法分為2 類[14]。一類為功能分離方法，側(cè)重于特定腦區(qū)的局部功能分析，常用方法包括低頻振幅分析、局部一致性分析及統(tǒng)計(jì)圖參數(shù)分析，這些方法反映了不同腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的差異，但不提供不同腦區(qū)之間功能連接的信息。具體方法描述及其優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 功能分離方法及其優(yōu)缺點(diǎn)

另一類為功能整合方法，包括功能連接與有向連接2 種形式。其中，功能連接側(cè)重于不同腦區(qū)之間的功能連通性，其將大腦作為一個(gè)綜合網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，常用方法包括獨(dú)立成分分析、圖論分析和種子相關(guān)性分析，而有效連接更注重各腦區(qū)之間的因果關(guān)系及方向性。具體方法描述及其優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表2。

表2 功能整合方法及其優(yōu)缺點(diǎn)

2 CR 與大腦活動(dòng)之間的關(guān)系

本小結(jié)從正常認(rèn)知老化與病理認(rèn)知老化兩方面，分析CR 對(duì)不同老化群體間的大腦活動(dòng)程度以及認(rèn)知表現(xiàn)的調(diào)制作用。CR 代理指標(biāo)通常使用受教育年限[20]、IQ[21]、雙語(yǔ)[22]、記憶殘差[23]以及綜合CR 得分[24]進(jìn)行測(cè)量。

2.1 正常認(rèn)知老化

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的認(rèn)知功能會(huì)逐漸衰退，但在這一過(guò)程中又存在較大的個(gè)體差異，這種差異是由CR 所造成的。當(dāng)前有關(guān)正常老化的CR 研究已得出較為一致的結(jié)論，即在健康老年群體中，CR 越高，個(gè)體的認(rèn)知能力或認(rèn)知表現(xiàn)越好[25]。另外，不同年齡組人群的研究結(jié)果表明，健康青年群體和健康老年群體之間與CR 相關(guān)的腦區(qū)活動(dòng)程度不同，這一差異不僅與神經(jīng)儲(chǔ)備有關(guān)，也與神經(jīng)補(bǔ)償有關(guān)[26]。CR 與正常認(rèn)知老化的fMRI 研究比較見(jiàn)表3。

表3 CR 與正常認(rèn)知老化的fMRI 研究比較

2.2 病理認(rèn)知老化

2.2.1 輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）與AD

在CR 的調(diào)節(jié)下，正常老化與病理老化的老年個(gè)體的大腦激活模式相反，表明潛在的神經(jīng)機(jī)制不同[34]。在患有MCI 與AD 的個(gè)體中，常出現(xiàn)大腦萎縮與腦功能區(qū)域活躍性降低的現(xiàn)象，因此CR 可通過(guò)神經(jīng)補(bǔ)償機(jī)制使用額外的網(wǎng)絡(luò)維持認(rèn)知能力。CR 與病理認(rèn)知老化的fMRI 研究比較見(jiàn)表4。

表4 CR 與病理認(rèn)知老化的fMRI 研究比較

2.2.2 其他神經(jīng)退行性疾病

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣鞯淖陨砻庖卟?，常伴有一定程度的認(rèn)知功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)[39-40]，日常生活中大量使用雙語(yǔ)對(duì)MS 患者的大腦功能有積極影響。最近的一項(xiàng)rfMRI 研究發(fā)現(xiàn)[41]，CR指數(shù)（由受試者患病前IQ、受教育程度和休閑活動(dòng)量化所得）與MS 患者大腦的內(nèi)在功能連接網(wǎng)絡(luò)（包括左背前島和左枕葉）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明CR 可通過(guò)調(diào)節(jié)MS 患者的腦島連接來(lái)緩解認(rèn)知功能障礙。同樣的，F(xiàn)uchs 等[42]研究結(jié)果顯示，雖然MS 患者的腦部普遍存在一定的灰質(zhì)萎縮，但是與CR 較低的MS患者相比，CR 較高的MS 患者仍表現(xiàn)出相對(duì)較好的功能連接性。完整性較好的功能性連接網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步緩解了結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)中斷對(duì)認(rèn)知的影響。另外，Bonzano等[43]對(duì)18 名MS 患者進(jìn)行了為期8 周的家庭認(rèn)知康復(fù)治療，結(jié)果顯示MS 患者右側(cè)小腦中下頂葉和左側(cè)大腦的激活程度減弱。Bonzano 等[43]認(rèn)為工作記憶訓(xùn)練可以維持甚至恢復(fù)受損大腦的部分認(rèn)知功能，降低MS 患者腦部的異常激活概率。

亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）是一種由Huntington 基因突變引起的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，在行為上通常表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，并伴有認(rèn)知與神經(jīng)精神障礙。Garcia-Gorro 等[44]調(diào)查了Huntington 基因攜帶者的生活方式（如教育、職業(yè)復(fù)雜度、參與認(rèn)知活動(dòng)）對(duì)認(rèn)知能力和發(fā)病年齡的影響，以及通過(guò)測(cè)量rfMRI 來(lái)探究這些影響的潛在神經(jīng)變化。結(jié)果表明，Huntington 基因攜帶者中較高的CR 水平與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中前扣帶回皮層連接強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，與左角回的功能連接強(qiáng)度呈正相關(guān)。因此，認(rèn)知活躍的生活方式可通過(guò)調(diào)節(jié)執(zhí)行控制的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度，對(duì)神經(jīng)退化起保護(hù)作用，維護(hù)大腦健康，延緩首發(fā)癥狀的發(fā)生時(shí)間。

3 CR 在認(rèn)知老化中的神經(jīng)機(jī)制

CR 的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)分為神經(jīng)儲(chǔ)備與神經(jīng)補(bǔ)償。神經(jīng)儲(chǔ)備強(qiáng)調(diào)的是個(gè)體間利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的有效性或能力差異。如圖1 所示，對(duì)CR 較高的青年個(gè)體與老年個(gè)體來(lái)說(shuō)，在認(rèn)知任務(wù)難度較低時(shí)，青年個(gè)體對(duì)儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)的激活程度較低，說(shuō)明青年個(gè)體腦網(wǎng)絡(luò)的工作效率更高、能力更強(qiáng)；而當(dāng)認(rèn)知任務(wù)難度超出一定范圍時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生相反的效應(yīng)，說(shuō)明青年個(gè)體有著較高的神經(jīng)儲(chǔ)備能力[45]。Stern 等[28]的tfMRI 研究顯示，高CR 的青年個(gè)體比高CR 的老年個(gè)體對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的激活程度更高，也證實(shí)了青年個(gè)體的CR 越高，腦網(wǎng)絡(luò)的工作效率更高且利用能力更強(qiáng)這一結(jié)論。內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域與記憶任務(wù)高度相關(guān)，該腦區(qū)通常也是衰老過(guò)程中最先退化的腦區(qū)。另外，在認(rèn)知任務(wù)難度相同的情況下，青年個(gè)體的CR 水平越高，內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域（包括海馬旁回）的激活程度也越高，而在高CR 的老年個(gè)體中，內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域的激活程度相對(duì)較弱[27，29]，表明高CR 的青年個(gè)體在該區(qū)域的利用能力較強(qiáng)。Solé-Padullés 等[35]的研究顯示，在高CR 的健康老年群體中，CR 水平與顳葉區(qū)域活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)，而在MCI 患者組未發(fā)現(xiàn)CR 與顳葉區(qū)域的相關(guān)性。綜上可知，內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域可看作正常老化向病理老化過(guò)渡的關(guān)鍵區(qū)域，在一定程度上反映了神經(jīng)儲(chǔ)備機(jī)制。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各腦區(qū)域間的功能連接會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱，認(rèn)知功能也會(huì)下降[46]。在高CR 的健康老年群體中，前扣帶皮質(zhì)與其他默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域間的功能連接更強(qiáng)[30]，認(rèn)知能力也有所改善，說(shuō)明前扣帶皮質(zhì)同樣反映了神經(jīng)儲(chǔ)備的能力。

圖1 2 種具有不同工作效率與能力的神經(jīng)儲(chǔ)備網(wǎng)絡(luò)圖示[45]

在不同年齡段的研究中[27，33]，神經(jīng)補(bǔ)償效應(yīng)通常出現(xiàn)在CR 較高的老年個(gè)體或腦疾病患者中。在補(bǔ)償過(guò)程中，大腦能通過(guò)調(diào)用在某一任務(wù)中不常用的腦區(qū)，如調(diào)用部分額葉區(qū)域，來(lái)更好地完成與記憶相關(guān)的認(rèn)知任務(wù)。大量老年個(gè)體的研究結(jié)果顯示[31-32]，CR與額葉區(qū)域激活程度呈正相關(guān)關(guān)系，隨著年齡的增長(zhǎng)而增強(qiáng)的腦區(qū)活動(dòng)證實(shí)了CR 在腦老化過(guò)程中起到的補(bǔ)償作用。在正常老化群體與病理老化群體的研究中，相比于正常老化群體，高CR 的病理老化群體中額葉區(qū)域的激活可能是與病理相關(guān)的神經(jīng)補(bǔ)償[35-36，38]。

綜上，CR 所起的調(diào)節(jié)作用在正常老化群體與病理老化群體中存在差異，表明CR 的潛在神經(jīng)機(jī)制有所不同。例如，MCI 患者的補(bǔ)償水平往往介于AD患者和CN 之間，這種差異可能與疾病進(jìn)程有關(guān)。根據(jù)CR 的概念，神經(jīng)儲(chǔ)備機(jī)制和神經(jīng)補(bǔ)償機(jī)制可在腦病理與臨床表現(xiàn)之間起到緩沖或調(diào)適作用，但目前這2 種神經(jīng)機(jī)制的發(fā)生各自需要滿足哪些條件或者特定情境還需要進(jìn)一步明確，這是未來(lái)研究中的重點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

本文從fMRI 角度綜述了CR 在腦老化過(guò)程中的相關(guān)研究，通過(guò)rfMRI 與tfMRI 2 種模態(tài)的研究分析了CR 相關(guān)的功能激活腦網(wǎng)絡(luò)。在大腦功能方面，本文探討了老化過(guò)程中的CR 潛在神經(jīng)機(jī)制，不同群體的大腦活動(dòng)對(duì)應(yīng)的CR 神經(jīng)機(jī)制不同，這在正常老化群體與病理老化群體之間尤為明顯。然而，這些發(fā)現(xiàn)大部分來(lái)自于橫斷面研究，未來(lái)需要對(duì)CR進(jìn)行縱向神經(jīng)影像學(xué)研究或設(shè)計(jì)合適的認(rèn)知老化模型，明確CR 及其神經(jīng)相關(guān)因素之間的因果關(guān)系，闡明從正常老化到病理老化的發(fā)展過(guò)程中神經(jīng)儲(chǔ)備機(jī)制和神經(jīng)補(bǔ)償機(jī)制是如何演變的。