王 磊， 黃建煌， 陳建寧， 黃迢華， 宋建華， 姚正健

( 莆田學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科， 福建 莆田 351100 )

0 引言

支架輔助彈簧圈栓塞已經(jīng)成為治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(包括破裂的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤)的重要手段， 得到臨床廣泛認(rèn)可[1]。 然而支架作為一種血管內(nèi)異物， 有致栓性， 尤其是破裂動(dòng)脈瘤急性期， 血液處于高凝狀態(tài)， 更容易導(dǎo)致血栓事件， 需要圍手術(shù)期以及術(shù)后長(zhǎng)期使用抗血小板聚集藥物， 預(yù)防血栓的形成。 遺憾的是目前尚無相對(duì)統(tǒng)一的抗血小板聚集治療方案(下文簡(jiǎn)稱“抗聚方案”)， 臨床上較為常用的抗聚方案為術(shù)前服用負(fù)荷劑量雙抗(阿司匹林300 mg＋氯吡格雷300 mg)或者術(shù)中靜脈應(yīng)用替羅非班。 但是針對(duì)負(fù)荷劑量雙抗與替羅非班不同劑量之間療效的對(duì)比研究， 少有臨床報(bào)道。 本研究回顧性分析在莆田學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科(以下簡(jiǎn)稱“我科”)采用支架輔助彈簧圈栓塞治療的173 例破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的臨床資料，比較圍手術(shù)期3 種抗聚方案的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2013 年9 月至2021 年3 月在我科行支架輔助彈簧圈栓塞治療的173 例破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的資料， 其中男性55 例， 女性118 例；年齡32 ～87(58.03±10.59)歲； 根據(jù)Hunt-Hess分級(jí)(H-H 分級(jí)): Ⅰ級(jí)47 例， Ⅱ級(jí)81 例， Ⅲ級(jí)29 例， Ⅳ級(jí)14 例， Ⅴ級(jí)2 例。 納入標(biāo)準(zhǔn): 1)蛛網(wǎng)膜下腔出血均通過顱腦CT 或者M(jìn)R 平掃診斷， 并被數(shù)字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography，DSA)證實(shí)為動(dòng)脈瘤破裂所致； 2)栓塞治療在72 h 內(nèi)完成； 3)術(shù)中使用1 枚或者多枚支架。 排除: 1) 外傷性、 感染性、 假性動(dòng)脈瘤以及動(dòng)靜脈畸形相關(guān)性動(dòng)脈瘤出血者； 2)術(shù)中操作致動(dòng)脈瘤再破裂出血者； 3)單純支架植入者；4)術(shù)前合并血小板減少癥、 凝血功能異常者； 5)術(shù)后轉(zhuǎn)院、 失訪等致臨床資料不完整者。

本研究共使用3 種抗聚方案； 依據(jù)所采用的抗聚方案的不同， 將患者分為雙抗負(fù)荷組(雙抗組)、 替羅非班常規(guī)劑量組(常規(guī)組)以及替羅非班小劑量組(小量組)。 3 組患者在年齡、 動(dòng)脈瘤大小、 性別、 動(dòng)脈瘤破裂危險(xiǎn)因素、 H-H 分級(jí)、 動(dòng)脈瘤位置、 動(dòng)脈瘤是否多發(fā)以及支架類型等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)， 詳見表1。 本研究所有患者均簽署手術(shù)知情以及抗血小板藥物知情同意書， 并通過院部倫理委員會(huì)審批。

表1 3 組患者臨床基本資料比較

1.2 手術(shù)過程及抗聚方案

1.2.1 手術(shù)過程

手術(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的具有高級(jí)職稱的醫(yī)師主持完成。 所有患者均采用氣管插管全身麻醉； 股動(dòng)脈穿刺成功后置入6F 或者8F 鞘， 行全身肝素化(70～90 U/kg)， 之后每間隔1 h 追加肝素1 000 U。路圖下導(dǎo)引導(dǎo)管(ChaPERON/ENVOY)在泥鰍導(dǎo)絲輔助下盡量送達(dá)頸內(nèi)動(dòng)脈近巖骨段或椎動(dòng)脈近V2段。 選取最佳工作角度， 支架微導(dǎo)管在微導(dǎo)絲輔助下送達(dá)載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端； 彈簧圈微導(dǎo)管(Headway/Echeron 等)在微導(dǎo)絲輔助下送入動(dòng)脈瘤瘤囊內(nèi)，選擇合適的彈簧圈先部分填入動(dòng)脈瘤瘤囊內(nèi)， 采用支架半釋放或者后釋放技術(shù)， 輔助彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤。 栓塞完畢后行工作位、 正側(cè)位多角度造影， 確認(rèn)動(dòng)脈瘤栓塞情況以及相關(guān)血管血流通暢情況。 術(shù)后自然中和肝素， 拔除股動(dòng)脈鞘后用壓迫股動(dòng)脈或者血管縫合器止血。

術(shù)中視動(dòng)脈瘤的瘤頸、 載瘤動(dòng)脈的條件選擇恰當(dāng)?shù)闹Ъ堋?包括LVIS 支架(美國MicroVention公司)、 Solitaire 支 架( 美 國 EV3 公 司)、Enterprise支架(美國Cordis 公司)， 其中以LVIS支架為主。

1.2.2 抗聚方案

兩名高級(jí)職稱醫(yī)師通過術(shù)前顱腦CTA 或者術(shù)中3D 血管成像、 彈簧圈栓塞等情況決定是否使用支架。 對(duì)擬采用支架輔助者， 予相應(yīng)的抗聚方案。 1)雙抗組: 至少術(shù)前2 h 予負(fù)荷劑量雙抗(阿司匹林300 mg 聯(lián)合氯吡格雷300 mg)，口服、鼻飼或者納肛，次日開始予常規(guī)劑量雙抗(阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg)。 2)常規(guī)組: 視患者年齡情況， 釋放支架前5min 予替羅非班8～10 μg/kg， 3 min 內(nèi)靜脈注射完畢， 之后以0.12 ～0.15 μg/ (kg·min) 靜脈泵入維持48 h， 停藥前6 h 予口服或鼻飼常規(guī)劑量雙抗。 3)小量組:釋放支架前5 min 予替羅非班4 ～5 μg/kg 靜脈注射， 之后以0.060 ～0.075 μg/ (kg·min) 靜脈泵入維持48 h， 停藥前6 h 予常規(guī)劑量雙抗。 常規(guī)組按年齡用藥情況: 65 歲以下患者起始劑量為10 μg/kg、 0.15 μg/(kg·min)， 65 歲以上患者劑量減少20%。 小量組劑量較常規(guī)組均減少50%。3 組患者術(shù)后常規(guī)劑量雙抗治療3～6 個(gè)月， 之后通常改為阿司匹林單抗治療， 終生服用。

1.3 觀察指標(biāo)及其定義

觀察指標(biāo)為術(shù)中或者術(shù)后出血、 血栓栓塞事件。 出血事件: 1)術(shù)中出血。 術(shù)中DSA 發(fā)現(xiàn)造影劑自動(dòng)從動(dòng)脈瘤外溢事件。 2)術(shù)后出血。 術(shù)后常規(guī)即刻復(fù)查顱腦CT 或Dyna-CT， 或在負(fù)荷量雙抗、 替羅非班抗聚藥物藥效期間， 通過影像學(xué)檢查證實(shí)顱內(nèi)出血較術(shù)前增加或者顱內(nèi)任何部位新發(fā)出血、 消化道出血以及非穿刺部位皮下出血等事件。 血栓事件: 1)術(shù)中血栓。 術(shù)中DSA發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓， 或者排除血管痙攣后發(fā)現(xiàn)載瘤動(dòng)脈或其供血區(qū)血流瘀滯， 甚至不顯影， 定義為術(shù)中血栓事件。 2)術(shù)后血栓。 術(shù)后不定期復(fù)查，或者新發(fā)陽性癥狀或體征后， 行顱腦CT 發(fā)現(xiàn)載瘤動(dòng)脈供血區(qū)(排除血管痙攣)新發(fā)低密度影，并經(jīng)MRI 檢查DWI 序列證實(shí)為缺血灶， 定義為術(shù)后血栓事件。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用改良Rankin 量表(mRS)評(píng)分評(píng)估患者末次隨訪結(jié)束時(shí)的臨床預(yù)后。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx ±s) 表示， 組間比較采用單因素方差分析， 多個(gè)樣本均數(shù)間的兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分率(%)表示， 組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 確切概率法。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥

173 例患者(184 枚動(dòng)脈瘤)接受支架輔助彈簧圈栓塞治療， 有11 例患者發(fā)生出血事件， 均為術(shù)后早期出血， 其中雙抗組3 例， 常規(guī)組8例。 有9 例患者發(fā)生血栓事件， 術(shù)中血栓事件4例(雙抗組3 例，常規(guī)組1 例)， 術(shù)后血栓事件5例(雙抗組2 例，常規(guī)組2 例、小量組1 例)， 詳見表2、 表3。 共使用194 枚支架， 其中Solitaire 支架22 枚， LVIS 支架157 枚， Enterprise 支架15枚。 9 例血栓事件中， 1 例使用Solitaire 支架， 1例使用enterprise 支架， 7 例使用LVIS 支架； 使用LVIS 支架時(shí)， 雙抗組、 常規(guī)組和小量組血栓事件發(fā)生率分別為12.5%(4/32)、 3.3%(2/61)、 2.1%(1/48)， 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝4.116，P ＝0.134) 。

表2 出血患者臨床基本資料

表3 血栓患者臨床基本資料

2.2 三組患者圍手術(shù)期出血、 血栓事件比較

雙抗組、 常規(guī)組和小量組出血事件發(fā)生率分別為6.7%(3/45)、 11.1%(8/72)、 0.0%， 組間比較差異有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝7.198，P＝0.020)， 其中小量組出血事件發(fā)生率低于常規(guī)組(P＜0.01)， 雙抗組與常規(guī)組、 小量組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.527、0.085)。三組血栓事件發(fā)生率分別為11.1%(5/45)、4.2%(3/72)、 1.8%(1/56)， 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝4.046，P＝0.152)。 各組總的并發(fā)癥發(fā)生率分別為17.8%(8/45)、 15.3%(11/72)、1.8%(1/56)， 組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝7.908，P＝0.019)， 其中小量組并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)組(P＝0.009)和雙抗組(P＝0.010)， 常規(guī)組與雙抗組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.721)。 詳見表4。

表4 三組患者圍手術(shù)期出血、 血栓事件發(fā)生情況比較 例

3 討論

自國際蛛網(wǎng)膜下腔出血治療研究的長(zhǎng)期結(jié)果發(fā)表后， 介入治療逐漸成為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤首選的治療方法[2]； 且隨著支架更新?lián)Q代以及各種支架輔助技術(shù)的運(yùn)用， 支架輔助彈簧圈栓塞已經(jīng)成為治療動(dòng)脈瘤的重要手段。

然而支架本身的致栓性、 支架打開不良、 術(shù)中多導(dǎo)管系統(tǒng)在血管內(nèi)操作等均為血栓形成提供了條件。 尤其是在破裂動(dòng)脈瘤急性期， 伴隨患者凝血系統(tǒng)的激活， 更容易形成血栓。 Choi 等在未預(yù)防性使用抗血小板聚集藥物的支架輔助彈簧圈栓塞急性破裂動(dòng)脈瘤的研究中， 血栓事件的發(fā)生率高達(dá)25.5%[3]。 因此， 采用支架輔助彈簧圈栓塞破裂動(dòng)脈瘤， 圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗血小板聚集藥物十分必要。 但是抗血小板聚集藥物可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 Bsat 等系統(tǒng)回顧了近10 年支架輔助彈簧圈栓塞治療急性破裂動(dòng)脈瘤的相關(guān)文獻(xiàn)， 發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥發(fā)生率為8.7%， 高于單純彈簧圈栓塞治療[4]。 因此， 如何在采用抗血小板聚集藥物預(yù)防血栓的同時(shí)， 最大限度降低出血風(fēng)險(xiǎn)， 是臨床醫(yī)師亟需解決的重要問題。

支架輔助彈簧圈栓塞治療急性破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤， 圍手術(shù)期常用的抗聚方案是至少術(shù)前2 h 予負(fù)荷劑量雙抗(阿司匹林300 mg＋氯吡格雷300 mg)口服、 鼻飼或者納肛， 該方案具有一定的安全性和有效性， 我科起初采用該方案。 但是該方案亦存在一定局限性， 對(duì)于術(shù)前計(jì)劃而術(shù)中無需支架輔助案例， 行負(fù)荷劑量雙抗預(yù)處理顯得多余， 且增加再出血風(fēng)險(xiǎn)； 而對(duì)于術(shù)前未計(jì)劃而術(shù)中需要支架輔助栓塞案例， 臨時(shí)予負(fù)荷劑量雙抗， 因藥物吸收等原因， 往往難以達(dá)到有效的血小板抑制率。 并且， 由于個(gè)體差異， 經(jīng)常存在阿司匹林、 氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[5]， 血栓事件發(fā)生率較高。 本研究雙抗組血栓事件發(fā)生率為11.1%(5/45，3 例術(shù)中，2 例術(shù)后)， 與一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究結(jié)果[4]相仿。 另外， 阿司匹林、 氯吡格雷停藥后， 血小板功能恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)， 不利于介入術(shù)后出血并發(fā)癥處理和相關(guān)外科操作(如腦室外引流等)。 本研究有1 例患者術(shù)前口服負(fù)荷劑量雙抗， 栓塞術(shù)后因急性腦積水行腦室穿刺外引流， 出現(xiàn)腦室外引流相關(guān)進(jìn)展性、 致死性出血并發(fā)癥， 此類案例應(yīng)引起足夠重視。

替羅非班是一種特異性、 可逆性非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑(可提供很強(qiáng)的抗血小板聚集作用)， 通過阻止纖維蛋白與血小板GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合， 從而阻斷血小板交聯(lián)和聚集， 不僅具有很強(qiáng)的抗栓能力， 還對(duì)新鮮血栓具有較好的溶解能力。 其起效迅速， 靜脈給藥后5～10 min 即可有效抑制血小板功能， 且半衰期短(2 h)， 停止用藥4 h 后血小板功能即可恢復(fù)正常[6]。 替羅非班出色的性能使其成為近年來研究的熱點(diǎn)， 臨床研究表明， 以替羅非班為血小板聚集抑制劑的介入治療破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤圍手術(shù)期總體血栓栓塞事件發(fā)生率為0%～5%， 出血事件發(fā)生率為1.8%～6%[7-8]。 我科自2015 年9 月以來， 對(duì)破裂動(dòng)脈瘤患者實(shí)施支架輔助彈簧圈栓塞手術(shù)， 以術(shù)中釋放支架之前5 min 靜脈應(yīng)用替羅非班作為主要的抗聚方案。 本研究常規(guī)組和小量組血栓事件發(fā)生率分別為4.2%(3/72)、 1.8%(1/56)， 與上述文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

但是本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)組仍有較高的出血事件發(fā)生率， 達(dá)到11.1%(8/72)， 其中3 例(4.2%)患者死亡， 1 例重度殘疾。 該常規(guī)劑量是參照冠狀動(dòng)脈支架成形術(shù)中預(yù)防缺血事件的推薦劑量。與心臟支架置入主要擔(dān)心缺血事件不同， 破裂動(dòng)脈瘤采用支架輔助栓塞治療， 除了預(yù)防血栓、 減少缺血事件外， 還要盡可能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。 所以， 不能完全照搬心血管內(nèi)科抗聚方案。 另外，臨床研究表明， 動(dòng)脈內(nèi)灌注或靜脈應(yīng)用替羅非班可使血栓變小或者消失， 提示替羅非班可溶解新發(fā)血栓； 并且其抗栓能力與血漿藥物濃度成正比， 推測(cè)高劑量的替羅非班不利于動(dòng)脈瘤囊內(nèi)血栓形成， 甚至可能溶解囊內(nèi)已形成的血栓， 增加術(shù)后早期動(dòng)脈瘤再出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。 所以自2018 年6 月起我科嘗試使用替羅非班常規(guī)劑量的一半，納入的56 例患者無出血事件發(fā)生， 與常規(guī)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 且較少發(fā)生血栓事件， 取得了良好的結(jié)果。

綜上所述， 在支架輔助彈簧圈栓塞破裂動(dòng)脈瘤圍手術(shù)期抗聚方案中， 替羅非班是負(fù)荷劑量雙抗安全而有效的替代方案； 采用常規(guī)劑量替羅非班出血風(fēng)險(xiǎn)較高， 通過減少藥物劑量可降低該風(fēng)險(xiǎn)， 且不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。 需要指出的是， 本研究尚存在一些不足之處: 首先， 本研究為單中心的回顧性研究； 其次， 入組患者時(shí)間跨度大且存在明顯階段性， 技術(shù)、 治療理念以及材料的進(jìn)步可能帶來組間差異； 最后， 未對(duì)接受不同抗聚方案的患者進(jìn)行相關(guān)血小板抑制率方面的監(jiān)測(cè)，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定影響。