王柏清,王玨磊,張寶芹,李甜甜,王 超,孫光斌

王柏清,王玨磊,張寶芹,李甜甜,王超,孫光斌,天津市第五中心醫(yī)院消化科 天津市 300450

0 引言

胰腺癌發(fā)病隱匿,死亡率高,早期難以診斷.胰腺癌診斷相關(guān)的標(biāo)志物,包括癌胚抗原、糖類抗原199、糖類抗原242和某些microRNAs等,其特異性和敏感性相對(duì)較低,限制了在胰腺癌診斷和預(yù)后判斷中的臨床應(yīng)用.近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn),LncRNA是胰腺癌發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵因素,可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用.本文就LncRNA在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述.

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA概述

編碼蛋白質(zhì)的基因在整個(gè)基因組序列中所占的比例不到2%,剩下的大部分基因組不編碼任何蛋白質(zhì),被稱為非編碼RNA (non-coding RNA,ncRNA).其中大于200個(gè)核苷酸的稱為長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA,LncRNA).LncRNA不編碼蛋白質(zhì)的RNA,與環(huán)狀RNA不同,LncRNA具有5′端帽和3′端多聚腺苷酸尾,類似于mRNA,但沒有編碼蛋白的能力,主要分布在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi),以RNA形式在多種層面上(如表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄等方面)調(diào)控基因的表達(dá)水平.盡管LncRNA不能編碼任何功能性蛋白,但它們參與了多種生物學(xué)過程,在維持細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖中發(fā)揮著重要作用.

1.1 分類 LncRNA根據(jù)與編碼基因的相對(duì)位置可分為五類.(1)正義LncRNA:與相同鏈的另一個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因的一個(gè)或多個(gè)外顯子相重疊;(2)反義LncRNA:與相反鏈的另一個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因的一個(gè)或多個(gè)外顯子相重疊;(3)雙向LncRNA:轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)與相反鏈上編碼蛋白質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)非常接近,但轉(zhuǎn)錄方向相反;(4)基因內(nèi)LncRNA:來源于次級(jí)轉(zhuǎn)錄物的內(nèi)含子區(qū)域;(5)基因間LncRNA:來源于兩個(gè)基因之間的區(qū)域.

1.2 LncRNA的作用模式 LncRNA的作用模式有很多種分類方法,主要分為四大類.(1)信號(hào):作為一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,LncRNA會(huì)被特異性轉(zhuǎn)錄并參與特定信號(hào)通路的傳遞,從而調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄;(2)誘餌:LncRNA被轉(zhuǎn)錄后,可與DNA結(jié)合蛋白結(jié)合,阻斷蛋白分子的作用,調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá);(3)引導(dǎo):LncRNA與蛋白質(zhì)結(jié)合后,可將蛋白質(zhì)復(fù)合物映射到特定的DNA序列;(4)支架:LncRNA可以作為支架,引導(dǎo)兩種或兩種以上的蛋白質(zhì)組裝形成蛋白質(zhì)復(fù)合物,可實(shí)現(xiàn)信號(hào)之間的整合.

在細(xì)胞質(zhì)中(圖1),LncRNA通過RNA-蛋白質(zhì)(如NRON和Lnc-DC)或RNA-RNA(如Uchl1-AS和linc-MD1)相互作用發(fā)揮作用.NRON和Lnc-DC作為轉(zhuǎn)錄因子NFAT和STAT3的分子支架.Uchl1-AS通過堿基切割與靶基因相互作用以增強(qiáng)其翻譯.在細(xì)胞核中(圖2),LncRNA可以與蛋白質(zhì)相互作用作為指導(dǎo)(如lincRNA-EPS:hnRNPL),支架(如RMRP與DDX5和RORγt的相互作用,Morrbid與PRC2相互作用)或誘餌分子(例如:NF-κB p65)介導(dǎo)其分子功能.

圖1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)在細(xì)胞質(zhì)中的作用模式. 在細(xì)胞質(zhì)中,LncRNA通過RNA-蛋白質(zhì)(如NRON和Lnc-DC)或RNA-RNA(如Uchl1-AS和Linc-MD1)相互作用發(fā)揮作用.NRON和Lnc-DC作為轉(zhuǎn)錄因子NFAT和STAT3的分子支架.Uchl1-AS通過堿基切割與靶基因相互作用以增強(qiáng)其翻譯.

圖2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA,LncRNA)在細(xì)胞核中的作用模式.在細(xì)胞核中,LncRNA可以與蛋白質(zhì)相互作用作為指導(dǎo)(如LincRNA-EPS與hnRNPL),支架(如RMRP與DDX5和RORγt,Morrbid與PRC2)或誘餌分子(如NF-κB p65)介導(dǎo)其分子功能.

2 LncRNA與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

胰腺癌死亡率高,一些血清腫瘤生物標(biāo)志物如糖類抗原-199,糖類抗原242與癌胚抗原已被用于檢測(cè)胰腺癌,但是由于陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低,目前不是一種理想的腫瘤早期診斷指標(biāo).因此尋找一種新的腫瘤生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn),對(duì)胰腺癌的早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要意義.近來的研究表明,LncRNA在腫瘤生物學(xué)中有多種功能,可通過多種機(jī)制和途徑促進(jìn)或抑制胰腺癌的發(fā)生發(fā)展,有望作為胰腺癌診斷的生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)它們可能作為腫瘤早期診.本文匯總了一些與胰腺癌有關(guān)的LncRNA,以及它們的作用機(jī)制及其潛在的臨床價(jià)值,以期在胰腺癌的診治上提供新的思路.

2.1 LncRNA對(duì)細(xì)胞周期的影響 無(wú)限增殖能力是腫瘤細(xì)胞最大的特點(diǎn)之一,研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 在某些腫瘤(包括胰腺癌)的增殖過程中起重要作用.

2.1.1 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA:HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA (HOX transcript antisense RNA,HOTAIR),作為HOX反義基因間RNA,由2158個(gè)核苷酸組成,以反轉(zhuǎn)錄方式調(diào)節(jié)基因表達(dá),可以與PRC2結(jié)合,導(dǎo)致組蛋白甲基化和HOXD位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄沉默.在胰腺癌中,具有原癌基因的HOTAIR的表達(dá)上調(diào)可能通過染色質(zhì)環(huán)和競(jìng)爭(zhēng)性抑制等機(jī)制,促進(jìn)細(xì)胞增殖,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,抑制癌細(xì)胞凋亡.Ma等發(fā)現(xiàn),胰腺癌患者的HOTAIR和己糖激酶2(hexokinase,HK2)血清水平更高.這兩個(gè)因素的血清水平可用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胰腺腺癌及其預(yù)后.HOTAIR和HK2的過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的促進(jìn),LncRNA HOTAIR可能通過上調(diào)HK2來促進(jìn)胰腺癌癌細(xì)胞能量代謝.Kim等研究提示,HOTAIR可通過其5′端與EZH2結(jié)合,EZH2在胰腺癌中的表達(dá)增加,如果EZH2表達(dá)下調(diào),則具有抗腫瘤作用的miRNA,包括miR-34a的表達(dá)增加.而敲除HOTAIR后,EZH2對(duì)miR-34a的抑制作用減弱,這也為胰腺癌的靶向治療提供了新的途徑.

2.1.2 HOXA末端轉(zhuǎn)錄本反義RNA:HOXA末端轉(zhuǎn)錄本反義RNA (HOXA transcript at the distal tip,HOTTIP)是HOXA基因遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄生成的一類長(zhǎng)鏈非編碼RNA.研究顯示HOTTIP是胰腺癌組織中最顯著上調(diào)的LncRNA之一,敲除HOTTIP可通過改變細(xì)胞周期導(dǎo)致細(xì)胞增值停滯,并抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化減弱腫瘤細(xì)胞侵襲能力.Wong等研究提示非經(jīng)典的反式HOTTIP-WDR5-MLL1途徑在HOTTIP調(diào)控機(jī)制中通過促進(jìn)致癌蛋白表達(dá)具有重要意義.此外,HOTTIP受胰腺癌細(xì)胞中的miR-497調(diào)控,HOTTIP與胰腺癌組織中的miR-497水平呈負(fù)相關(guān);由于抑制性miR-497的缺失,HOTTIP在胰腺癌組織中表達(dá)上調(diào).HOTTIP還通過經(jīng)典的HOTTIP-HOXA13軸促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展.也有研究報(bào)道,R N A干擾(siHOXA13)對(duì)HOXA13的敲除顯示HOTTIP至少部分通過調(diào)節(jié)HOXA13促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和化療耐藥.HOTTIP可以和WDR5/MLL復(fù)合體結(jié)合,沉默HOTTIP基因,抑制HOXA 5′端基因表達(dá).LncRNA HOTTIP可以通過調(diào)節(jié)AURKA蛋白激酶的表達(dá),影響胰腺癌細(xì)胞周期,在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展起重要作用,有望成為胰腺癌特異性治療和預(yù)后的靶向標(biāo)志物.

2.1.3 生長(zhǎng)抑制特異性基因5:細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種生理過程,是細(xì)胞發(fā)育和維持體內(nèi)平衡中不可缺少的一環(huán),而凋亡通路的異常是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要特征.生長(zhǎng)抑制特異性基因5(growth arrest-specific transcripts 5,GAS5)在進(jìn)化過程中結(jié)構(gòu)和功能高度保守,其家族成員眾多,它們的基因編碼產(chǎn)物在微絲組裝、細(xì)胞生長(zhǎng)分化或凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控等方面都具有重要功能.有研究報(bào)道,GAS5作為一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子,在胰腺癌組織中的表達(dá)顯著降低,GAS5的過表達(dá)可顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖.Liu等研究提示,LncRNA GAS5充當(dāng)miR-221的競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源RNA,通過直接結(jié)合并抑制miR-221的表達(dá)并增強(qiáng)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用,從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和吉西他濱耐藥性、干細(xì)胞樣特性和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化.Lu等人發(fā)現(xiàn)GAS5可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶6的表達(dá)來誘導(dǎo)G1/S期轉(zhuǎn)換,抑制GAS5表達(dá)可顯著降低G0/G1期表達(dá),增加S期表達(dá).

2.1.4 NUTF2P3-001:Li等研究發(fā)現(xiàn),LncRNANUTF2P3-001與鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS) mRNA表達(dá)呈正相關(guān),在胰腺癌中過度表達(dá).低氧誘導(dǎo)的LncRNA-NUTF2P3-001通過抑制miR-3923/KRAS途徑促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生.LncRNANUTF2P3-001和KRAS mRNA的3′端非轉(zhuǎn)錄區(qū)域(UTR)序列與mir-3923具有競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合關(guān)系,mir-3923抑制劑也能消除LncRNA-NUTF2P3-001所引起的腫瘤抑制作用,使KRAS表達(dá)降低,胰腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲在體內(nèi)外均受到明顯抑制.

2.2 LncRNA對(duì)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的影響 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特征,也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因,LncRNA在多個(gè)層面參與其中.

2.2.1 ENST00000480739:ENST000480739位于12號(hào)染色體上.Sun等發(fā)現(xiàn),與相應(yīng)的鄰近非腫瘤組織相比,胰腺癌中的LncRNA enst0000480739表達(dá)水平顯著降低,與胰腺癌患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān).進(jìn)一步分析表明,LncRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移中的這種調(diào)節(jié)作用可能是通過上調(diào)骨肉瘤放大基因-9(recombinant osteosarcoma amplified 9,OS-9),一種與缺氧誘導(dǎo)因子1 (hypoxia inducible factor 1,HIF-1)和HIF-1α-脯氨酰羥化酶相互作用的蛋白,胰腺組織中HIF-1的過度表達(dá)在腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)以及侵襲和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用.LncRNA-enst0000480739/OS-9/HIF-1通路有望成為治療胰腺癌的靶向藥物途徑.

2.2.2 人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1:人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis associated in lung denocarcinoma transcript 1,MALAT-1)位于11q13染色體上,8700個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度,屬于基因間轉(zhuǎn)錄,是一種進(jìn)化上高度保守的LncRNA.MALAT1由多個(gè)啟動(dòng)子控制轉(zhuǎn)錄,研究證實(shí),MALAT-1的表達(dá)在胰腺癌細(xì)胞中更高,抑制MALAT-1降低MMP-2和MMP-9基因的表達(dá),下調(diào)包括鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail、Slug,神經(jīng)型鈣黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)在內(nèi)的EMT生物標(biāo)記物,并顯著上調(diào)上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá).MALAT1通過mir-217影響KRAS蛋白的水平,MALAT1基因敲除可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,阻斷細(xì)胞周期從G0/G1期向S期的轉(zhuǎn)變,抑制細(xì)胞侵襲.

2.2.3 H19:H19位于染色體11q15.5上,約2.3 kb,是一個(gè)重要的與胰腺癌相關(guān)的 LncRNA.最近的研究報(bào)道H19通過miR-675促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,加速上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)進(jìn)程.H19在癌組織中表達(dá)上調(diào),在有轉(zhuǎn)移的原發(fā)性腫瘤中的表達(dá)水平也高于無(wú)轉(zhuǎn)移的腫瘤.H19可以拮抗let-7,增加HMGA2介導(dǎo)的EMT,H19表達(dá)降低會(huì)明顯減少胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移.Wnt信號(hào)通路在癌癥發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵作用已得到廣泛認(rèn)可.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶14誘導(dǎo)的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6磷酸化是Wnt信號(hào)激活中的重要途徑.Sun等研究提示,在胰腺癌組織中,H19表達(dá)上調(diào);H19敲低抑制胰腺癌的細(xì)胞增殖和遷移,LncRNA H19可以激活癌癥中的Wnt信號(hào)傳導(dǎo),H19/miR-194軸通過PFTK1下游Wnt信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的增殖和遷移.

2.3 LncRNA對(duì)血管生成的影響 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種具有高度生物活性的二聚體陽(yáng)離子糖蛋白,可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,使之增殖、遷移、血管形成.VEGF可通過增加血漿酶原活化因子和血漿酶原活化因子抑制因子-l的mRNA表達(dá),促進(jìn)新生毛細(xì)血管的形成.VEGF是最強(qiáng)的可增加血管通透性的物質(zhì)之一,可以誘導(dǎo)血漿蛋白溶酶原激活物和血漿溶酶原激活物抑制劑-1,以及基質(zhì)膠原酶、誘導(dǎo)組織因子等在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá),激發(fā)V3因子從內(nèi)皮細(xì)胞中釋放出來,從而改變細(xì)胞外基質(zhì),使其更易于血管生長(zhǎng).VEGF是血管生成最重要的一類因子,研究發(fā)現(xiàn),抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK1/2細(xì)胞信號(hào)通路能夠下調(diào)VEGF蛋白表達(dá),進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的生成及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力,在一定程度上能預(yù)測(cè)腫瘤的大小和評(píng)估治療效果.

3 LncRNA在胰腺癌耐藥的作用及相關(guān)機(jī)制

胰腺癌發(fā)病隱匿,早期不易發(fā)現(xiàn),多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì).化療是改善不能手術(shù)的患者預(yù)后的重要手段.然而,胰腺癌患者很容易對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性.以吉西他濱為基礎(chǔ)的單一治療或聯(lián)合治療不會(huì)顯著延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間.因此,尋找新的分子標(biāo)記物對(duì)提高胰腺癌的早期診斷率,探索耐藥的分子機(jī)制對(duì)提高胰腺癌的治療效果具有重要意義.

LncRNA MEG3在許多惡性腫瘤中被證實(shí)是一種腫瘤抑制因子.Zhou等構(gòu)建了PVT1過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞的PVT1水平高于對(duì)照組,PVT1的敲降恢復(fù)了胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性,而PVT1過表達(dá)則增加了耐藥性,提示高水平的PVT1在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性.Ma等評(píng)估了MEG3在25例胰腺癌組織和8個(gè)細(xì)胞系中的表達(dá)模式,在癌組織和癌細(xì)胞系中均觀察到MEG3表達(dá)缺失.MEG3基因敲除可促進(jìn)細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲,誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,提高成球能力和腫瘤干細(xì)胞特性,降低體外對(duì)吉西他濱的化療敏感性.Xiong等發(fā)現(xiàn),GSTM3TV2通過競(jìng)爭(zhēng)let-7,上調(diào)L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2和氧化型低密度脂蛋白受體,從而增強(qiáng)吉西他濱耐藥性.在吉西他濱耐藥細(xì)胞中過表達(dá)的GSTM3TV2在體外和體內(nèi)均可增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性.Yang等發(fā)現(xiàn)在吉西他濱耐藥的胰腺癌細(xì)胞中,SLC7A11-AS1的過表達(dá)可以通過阻斷SCFβ-TRCP介導(dǎo)的NRF2泛素化和降解來清除活性氧(reactive oxygen species,ROS),從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS的水平低,這是維持癌癥的必要條件.SLC7A11-AS1可能作為克服吉西他濱對(duì)胰腺癌治療的耐藥性的治療靶標(biāo).鐘岳等發(fā)現(xiàn),LncRNA MIR31HG在胰腺癌組織及胰腺癌細(xì)胞中均高表達(dá),MIR31HG可能通過調(diào)控C-myc基因來影響胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和耐藥.下調(diào)MIR31HG表達(dá)可對(duì)胰腺癌細(xì)胞的遷移和增殖產(chǎn)生抑制作用,增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的敏感性,降低其對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥性.

4 LncRNA對(duì)胰腺癌治療的影響

LncRNA廣泛地參與到腫瘤的發(fā)生發(fā)展,基因靶向治療已經(jīng)顯示出巨大的發(fā)展前景,已成為最有效和最有前途的醫(yī)學(xué)治療手段之一.最近研究表明,LncRNA在表觀遺傳調(diào)控中的多重生物學(xué)功能,可能是胰腺癌潛在的腫瘤生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn).

LncRNA作為腫瘤調(diào)節(jié)分子的重要性細(xì)胞周期使其成為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn),因此,有必要找到調(diào)節(jié)LncRNA的方法.等位基因特異性寡核苷酸(allele-specific oligonucleotide,ASO)的工作原理是與RNA雜交,然后阻斷RNA的作用.到目前為止,美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了兩種ASO作為藥物:用于治療巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的福米韋森和用于治療純合家族性高膽固醇血癥的米波美森.通過研究LncRNA的異常表達(dá)及其調(diào)控機(jī)制,可以通過調(diào)節(jié)異常表達(dá)的RNA進(jìn)而設(shè)計(jì)靶向藥物或提高化療藥物對(duì)胰腺癌敏感性,為胰腺癌的治療提供新的途徑.H19是最早應(yīng)用于胰腺癌治療的LncRNA.有研究表明,H19調(diào)控下可以表達(dá)白喉毒素A鏈質(zhì)粒載體BC-819,其具有抗腫瘤作用,吉西他濱與BC-819聯(lián)合應(yīng)用于動(dòng)物模型中,可以縮小動(dòng)物體內(nèi)腫瘤體積,BC-819局部聯(lián)合全身化療可為胰腺癌的治療提供額外的療效.

5 展望

胰腺癌缺乏有效的早期診斷和治療方法,近年來研究發(fā)現(xiàn)LncRNA在腫瘤中有差異表達(dá),在胰腺癌的早期診斷和治療中具有巨大的潛力.但有關(guān)LncRNA的具體機(jī)制和調(diào)控方式尚不明確,對(duì)其功能和調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步研究將有助于胰腺癌的早期診治.有理由相信,隨著對(duì)生物學(xué)功能和作用機(jī)制研究的深入,我們對(duì)LncRNA在胰腺癌中的認(rèn)識(shí)將進(jìn)入一個(gè)新的階段,這將為胰腺癌的早期診斷和治療提供新的視角.