羅夢林，蔡小利，胡雪蓮，全淑燕

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037）

自20 世紀50年代起，萬古霉素廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。由于其治療濃度與中毒濃度接近［1］，2009年美國感染病協(xié)會（IDSA）制訂的《萬古霉素血藥濃度監(jiān)測指南》（簡稱《2009 IDSA指南》）推薦：對于合用腎功能損害藥物、重癥監(jiān)護病房、肥胖、燒傷及腎功能不全患者推薦進行治療藥物監(jiān)測（TDM），一般成年患者推薦萬古霉素目標谷濃度維持在10～15 mg/L［1］，但推薦的谷濃度檢測法在后續(xù)應用中出現(xiàn)了循證醫(yī)學不充分、操作性不便、無后續(xù)調整方案等問題。本研究中報道了1例基于兩點法計算萬古霉素的藥時曲線下面積（AUC），以此調整其血藥濃度，為臨床治療難治性MRSA血流感染提供了參考。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，35 歲，漢族，身高182 cm，體質量98 kg。因“外傷后15+天，發(fā)熱3 天入院”?；颊哂?5 d 前騎電動車摔傷，于當?shù)蒯t(yī)院行骨折內固定術，術后在家休養(yǎng)，3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫40 ℃，于2021年2月22日就診于我院急診科。急診科以“骨折術后，發(fā)熱”收入院。入院查體示：體溫（T）39.4 ℃，脈搏（P）110 次/分，呼吸頻率（R）28 次/ 分，血壓（BP）109/ 89 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），神清，心前區(qū)無隆起，心界無擴大，雙肺未聞及干濕羅音，右側腳踝骨折內固定，切口未見滲液，周圍皮膚紅腫，觸之疼痛，其余無異常。實驗室檢查示：1）血常規(guī)，白細胞16.4 × 109/ L，中性粒細胞12.3 ×109/L，C反應蛋白（CRP）334 μmol/L；2）降鈣素原（PCT），5.84 μg/L；3）尿常規(guī)、肝腎功能檢查，未見明顯異常。

入院診斷為膿毒血癥、骨折術后?；颊呷朐汉笸晟齐p套血培養(yǎng)，給予亞胺培南西司他?。?.5 g，每8 h 1 次）抗感染治療，體溫仍高。2月23日，檢驗科危急值報告“需氧瓶革蘭陽性菌生長”。臨床加用萬古霉素，根據(jù)患者體質量計算出負荷劑量為2 g，維持劑量為1 g，每12 h 1 次。2月24日，雙套血培養(yǎng)鑒定及藥物敏感性試驗結果示MRSA，其中僅對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧等藥物敏感，萬古霉素的最低抑菌濃度（MIC）為1 mg/L?；颊唧w溫仍高，治療效果不明顯。2月25日，暫停亞胺培南西司他丁，單用萬古霉素抗感染治療，但效果不佳?？紤]到萬古霉素僅使用1 d，建議2 d 后復查萬古霉素血藥濃度，監(jiān)測腎功能。當日腎功能監(jiān)測示血清肌酐68 μmol/ L，PCT 4.23 μg/ L。2月26日，使用萬古霉素抗感染治療2 d，復查血常規(guī)示白細胞12.3×109/L，中性粒細胞9.44×109/L，PCT 4.22 μg/L，CRP 285 μmol/L。患者仍訴發(fā)熱，伴畏寒，復查肝腎功能，血清肌酐67 μmol/L，肝功能正常。請臨床藥師會診，認為患者的抗感染效果不明顯可能是由萬古霉素劑量過低導致，建議查兩點萬古霉素血藥濃度，并以兩點法指導后續(xù)調整萬古霉素劑量。3月1日，患者于5：00 開始萬古霉素1 g、靜脈滴注1 h；7：00 抽取第一點萬古霉素血藥濃度，12：00 抽取第二點萬古霉素血藥濃度，立即送至TDM 中心。當天下午TDM 結果示C7：0019.8 mg/ L，C12：009.9 mg/ L。臨床藥師再次會診，根據(jù)兩點萬古霉素血藥濃度計算AUC，并調整給藥方案，給予萬古霉素1 g，每8 h 1次，靜脈滴注1 h，治療后繼續(xù)監(jiān)測體溫、血常規(guī)、PCT、CRP 及肝腎功能。3月4日，患者體溫正常，下肢切口處無滲液，無發(fā)紅；實驗室檢查示白細胞8.3×109/L，中性粒細胞6.44 × 109/ L，PCT 0.32 μg/ L，CRP 34 μmol/ L；復查肝腎功能正常，萬古霉素血藥谷濃度為12.73 mg/L。繼續(xù)目前治療。3月10日，患者抗感染治療14 d，體溫、炎性標志物水平、肝腎功能均正常，下肢切口處無滲液，無發(fā)紅，轉入下級醫(yī)療單位。2 周后，臨床藥師電話隨訪，患者已出院，未再發(fā)熱，下肢切口處無異常，出院后復查肝腎功能正常。

2 討論

2.1 萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測指南的更新

以血藥谷濃度為導向的萬古霉素TDM 策略仍有如下弊端：1）谷濃度的范圍。《2009 IDSA 指南》推薦谷濃度為10～15 mg/L，其前提是細菌對萬古霉素的MIC≤1 mg/L，但隨著近年萬古霉素MIC值的漂移［2］，現(xiàn)已有較多臨床研究證實，上述谷濃度并不能較好地指導患者預后的用藥［3］。2）操作不便。對于萬古霉素谷濃度的取樣時間，《2009 IDSA 指南》中明確規(guī)定為第5 劑使用前0.5 h，但由于護理人員的理解不準確或工作太忙，取樣時間常存在誤差。3）無明確的根據(jù)谷濃度檢測結果調整萬古霉素劑量的措施。因《2009 IDSA 指南》中并無如何根據(jù)谷濃度調整后續(xù)給藥劑量的措施，近年雖有基于群體藥物代謝動力學及Bayesian 法的軟件（如JPKD，ID -ODS，SMART-DOSE 等）問世，但其群體藥物代謝動力學數(shù)據(jù)是基于外國人的，而不能代表中國人，更不能代表危重癥患者。2020年，IDSA 發(fā)布了新版萬古霉素TDM 指南（簡稱《2020 IDSA 指南》）［4］，摒棄了萬古霉素谷濃度TDM 策略，推薦以AUC為導向的萬古霉素TDM。臨床藥師考慮到現(xiàn)有監(jiān)測谷濃度方法的局限性，以及指南的更新，故首次使用監(jiān)測萬古霉素AUC的方法監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度。

2.2 基于AUC 的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測——AUC/MIC靶值相關研究

萬古霉素作為濃度依賴性抗菌藥物，其藥代動力學/ 藥效動力學靶值應為AUC/MIC。一項有效性研究表明，納入9 項Cohort 研究的Meta 分析比較了高AUC/MIC組（≥400）與低AUC/MIC組（＜400）的臨床結果并得出結論，萬古霉素高AUC/MIC組患者的死亡率［RR= 0.47，95%CI（0.31，0.07），P＜0.001］及有效率［RR= 0.39，95%CI（0.28，0.55），P= 0.001］均顯著優(yōu)于低AUC/MIC組（P＜0.05）［5］。一項腎毒性研究表明，納入8 項Observational 研究的Meta 分析提示，0～24 h內的AUC/MIC≤650，可降低急性腎功能損害（AKI）的發(fā)生率［OR=0.36，95%CI（0.23，0.56），P＜0.00001］；24～48 h 內的AUC/MIC≤650 也可降低AKI 的發(fā)生率［OR=0.68，95%CI（0.46，0.99），P=0.002］［6］。基于現(xiàn)有文獻及指南的推薦，將AUC/MIC的目標比值定為400～650。之前雖把谷濃度作為AUC/MIC比值的中間替代指標，但指南中提到的多項研究［3］證明，可能不是最佳方法。不同濃度- 時間曲線可能產生相同的谷濃度，而AUC的最大值可能變化很大。

2.3 基于兩點法計算AUC 指導的劑量調整

萬古霉素為一級藥代動力學代謝藥物［7］，其方程可用作替代Bayesian 軟件的方法，以對萬古霉素進行監(jiān)測和劑量調整。此方法需要2 個穩(wěn)態(tài)時的血清萬古霉素濃度（C1和C2）。理想情況下，在萬古霉素輸注后的1～2 h（t1）獲得C1；在下一個劑量給藥前（t2）測得C2接近谷濃度（Cmin）。使用一級動力學方程［7］估算AUC。

式中，C1為在t1時的血藥濃度；C2為在t2時的血藥濃度；Cmax為峰濃度；tmax為達峰時間；Cmin為谷濃度；tmin為谷濃度對應的時間；AUCelim為消除象曲線下面積；AUCinf為輸注象曲線下面積；AUC0-24為0～24 h 藥時曲線下面積；tau為給藥間隔；TDDnew為新方案下一日總劑量，TDDcurrent為調整前的給藥總量；AUCdesired由AUC/MIC≥400 計算而來，一般而言MIC= 1，AUCdesired取值為400；AUCcalculated由上述計算而來，即AUC0-24。

3月1日5 ：00開始給予萬古霉素1 g、靜脈滴注1 h，7：00抽取第一點萬古霉素血藥濃度，12：00抽取第二點萬古霉素血藥濃度，立即送檢。當天下午出檢測報告。檢測模式見圖1。代入上述公式計算可得如下結果。

故臨床藥師調整給藥方案為“每次1 g、q8 h 靜脈滴注1 h”?；颊甙Y狀得到控制，腎功能未見明顯異常。調整后3 d復查血藥谷濃度為12.73 mg/L，在10～15 mg/L的目標谷濃度范圍內，方案調整有效，患者最終得到了救治。

2.4 結語

臨床藥師在參與該患者的治療過程中，應用兩點法監(jiān)測了萬古霉素的血藥濃度，根據(jù)《2020 IDSA指南》推薦的AUC調整了方案，醫(yī)師采納，有效緩解了MRSA 血流感染患者的癥狀。臨床藥師在保證臨床合理用藥中發(fā)揮了一定作用，也為后續(xù)此類患者的治療提供了新的方案。