邱 云，楊 玫，薛紅紅

據(jù)統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌(PLC)在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病譜中居第4位，位列惡性腫瘤死因的第2位。盡管近年來治療領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展，但PLC患者5 a總體生存率僅為12.1%[1,2]。雖然越來越多的研究證實(shí)了符合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療指征的PLC患者生存獲益顯著，但仍有腫瘤細(xì)胞殘留情況，也是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因[3,4]。文獻(xiàn)報(bào)道，在超聲引導(dǎo)下微波消融(microwave ablation，MWA)聯(lián)合TACE治療非特殊部位肝癌患者療效肯定，但關(guān)于這種聯(lián)合治療鄰近(最短距離小于0.5 cm)膈頂、膽囊、胃腸道、大血管、腎臟、心臟等重要組織器官等特殊部位的肝癌患者的近遠(yuǎn)期療效，仍缺乏高質(zhì)量的研究證實(shí)[5]。本研究采取TACE聯(lián)合超聲引導(dǎo)下MWA治療特殊部位的PLC患者，觀察了療效及血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體L3(alpha-fetoprotein heterogeneity L3，AFP-L3)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和S100鈣結(jié)合蛋白A4(S100 calcium-binding protein A4，S100A4)水平變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年11月～2019年11月我院收治的特殊部位PLC患者72例，男56例，女16例；年齡為32～78歲，平均年齡為(56.0±10.6)歲。診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)血清腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)或穿刺活檢細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查診斷，病灶鄰近重要組織器官且最短距離小于0.5 cm，其中病灶鄰近膈頂14例，膽囊18例，胃腸道11例，門靜脈7例，肝靜脈3例，下腔靜脈3例，右腎8例，心臟8例。入選對(duì)象單個(gè)腫瘤病灶最大徑不超過5 cm，多發(fā)腫瘤肝內(nèi)病灶不超過3個(gè)，且最大徑不超過3 cm(至少一個(gè)病灶位于特殊部位)，Child-Pugh A級(jí)48例，B級(jí)24例；巴塞羅那分期A期58例，B期14例；骨髓、肺、腦、腎、心臟和凝血功能正常，存在合適的經(jīng)皮穿刺通路，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝腎肺腦功能不全或存在血液系統(tǒng)疾病或認(rèn)知障礙、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移或其它部位原發(fā)腫瘤、腹水、黃疸或門脈癌栓，存在上消化道出血、Child-Pugh C級(jí)等終末期疾病，入組前已行MWA、放化療等治療。將特殊部位肝癌患者作為觀察組，另選擇同期收治的普通部位PLC患者60例作為對(duì)照組，兩組一般資料和病情比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 TACE治療 使用美國(guó)通用公司提供的數(shù)字減影設(shè)備，穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，以改良Seldinger技術(shù)穿刺插管，置入動(dòng)脈鞘、導(dǎo)管和導(dǎo)絲，進(jìn)入腹腔干、肝動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈、膈動(dòng)脈，造影，了解腫瘤位置、大小、數(shù)量和供血等情況。將微導(dǎo)管超選擇插入腫瘤供血?jiǎng)用}，將吡柔比星(國(guó)藥準(zhǔn)字H20045982，浙江海正藥業(yè))20 mg/m2、奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20123183，南京臣功制藥)50 mg/m2和碘化油(國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，上海旭東海普藥業(yè))5～10 mL混合成乳劑，經(jīng)導(dǎo)管注入，并用明膠海綿顆粒(粒徑150～350 μm，杭州艾力康醫(yī)藥科技)作進(jìn)一步補(bǔ)充栓塞，直至血流被完全中斷、供血?jiǎng)用}被完全栓塞為止。

1.3 超聲引導(dǎo)下MWA治療 在TACE治療后1 w，行腹部CT或MRI復(fù)查，觀察肝內(nèi)碘油沉積情況，并了解特殊部位肝癌病灶最大徑及其與重要組織器官的最短距離，制定消融計(jì)劃。使用超聲掃描儀和寶興WB-3100A Ⅲ型微波治療儀。患者仰臥位，局部麻醉。根據(jù)腫瘤位置，于超聲引導(dǎo)下選擇適宜的進(jìn)針路線，并參考腫瘤直徑、鄰近血管和臟器情況明確消融方式、功率和時(shí)間等參數(shù)。對(duì)于普通部位腫瘤，消融功率選擇在60～80 w，消融時(shí)間維持5～15 min，確保腫瘤及其周圍0.5～1.0 cm肝組織被完全消融；對(duì)于特殊部位的腫瘤，保持消融功率在40～50 w，消融時(shí)間維持5～8 min，盡量保證腫瘤及其邊緣被完全消融。完成消融后20 min，行超聲造影。對(duì)殘留腫瘤，追加消融。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療后1 m，行影像學(xué)檢查。參考實(shí)體瘤治療應(yīng)答評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估療效。目標(biāo)病灶無動(dòng)脈期增強(qiáng)表現(xiàn)視為完全緩解；目標(biāo)病灶直徑減少不低于30%視為部分緩解；病灶增大未達(dá)疾病進(jìn)展或縮小未達(dá)到部分緩解視為疾病穩(wěn)定；目標(biāo)病灶直徑增加大于20%或有新病灶發(fā)現(xiàn)視為疾病進(jìn)展。疾病控制率=完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定病例數(shù)之和/總病例數(shù)×100%

1.5 血清指標(biāo)檢測(cè) 采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)AFP(北京科衛(wèi)臨床診斷試劑有限公司)；采用ELISA法檢測(cè)血清AFP-L3、VEGF和S100A4(上海邦景實(shí)業(yè)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療后1 m末，觀察組疾病控制率與對(duì)照組比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表1、圖1)。

表1 兩組臨床療效[n(%)]比較

圖1 特殊部位PLC患者超聲造影表現(xiàn)A～C：57歲男性。治療前，超聲造影檢查見肝內(nèi)造影劑充填彌漫性不均勻，符合肝硬化表現(xiàn)。右后葉近膈頂和第二肝門處一結(jié)節(jié)大小為3.4 cm×3.0 cm，數(shù)處結(jié)節(jié)呈“快進(jìn)快退”現(xiàn)象；D～F：同一患者治療后，超聲造影見肝內(nèi)低回聲區(qū)，消融區(qū)域數(shù)處結(jié)節(jié)無造影劑填充，右后葉近膈頂和第二肝門處見3.9 cm×3.3 cm結(jié)節(jié)，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均勻

2.2 兩組血清指標(biāo)比較 在治療后1 m末，兩組血清AFP、AFP-L3、VEGF和S100A4水平比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表2)。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表2 兩組血清指標(biāo)比較

2.4 兩組生存率比較 隨訪24 m，兩組累積生存率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(不同時(shí)間比較，Log-rankx2=2.535、x2=0.176、x2=0.018、x2=0.078，P=0.111、P=0.675、P=0.892、P=0.780，表3、圖2)。

表3 兩組生存率[n(%)]比較

圖2 兩組Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，約23.4%～34.7%肝癌病灶位于特殊部位。盡管單純TACE治療能取得一定的效果，但腫瘤病灶完全壞死率偏低，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，不良反應(yīng)和肝功能損傷也較為嚴(yán)重[8-10]。越來越多的研究表明，超聲引導(dǎo)下微波消融治療特殊部位的肝癌療效接近手術(shù)切除，但也存在腫瘤細(xì)胞殘留的問題[11,12]。目前，關(guān)于TACE術(shù)后聯(lián)合超聲引導(dǎo)下MWA治療特殊部位肝癌的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，故本研究對(duì)此進(jìn)行了初步觀察。

本研究中，在治療后1 m末兩組疾病控制率并無顯著性差異，與既往報(bào)道[13]相似。在TACE術(shù)后聯(lián)合超聲引導(dǎo)下MWA治療具有協(xié)同效應(yīng)，首先，肝癌動(dòng)脈血供被TACE阻斷后在很大程度上能提高M(jìn)WA治療的熱沉降效應(yīng)，擴(kuò)大消融范圍。其次，病灶血供被TACE阻斷后腫瘤體積明顯縮小，腫瘤部分壞死或缺血，為微波消融提供了治療便利，促使腫瘤組織被徹底消融；再者，TACE治療后病灶呈缺氧、缺血、水腫狀態(tài)，可提高后續(xù)治療腫瘤細(xì)胞對(duì)熱的敏感性，即便相對(duì)較低的溫度亦可將腫瘤細(xì)胞殺死。微波消融可降低TACE治療次數(shù)，更好地保護(hù)肝功能。

本研究中，在治療后兩組血清AFP、AFP-L3、VEGF和S100A4水平降低，但兩組并無顯著性差異，提示TACE治療后進(jìn)行微波消融治療常見部位肝癌和特殊部位肝癌血清腫瘤標(biāo)志物均明顯降低。肝癌患者血清AFP和AFP-L3水平升高，能有效反映肝臟腫瘤負(fù)荷，在肝細(xì)胞癌分期和預(yù)后評(píng)估方面意義重大[14,15]。VEGF屬于血管生長(zhǎng)相關(guān)肽，可結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移和新生血管的形成，參與腫瘤發(fā)生及細(xì)胞遷移過程[16]。S100A4參與肝癌的發(fā)生和發(fā)展，調(diào)控肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵入和瘤區(qū)血管生成，在肝癌預(yù)后評(píng)估方面尤為重要[17,18]。

研究表明，TACE聯(lián)合超聲引導(dǎo)下MWA治療特殊部位的肝癌患者，其安全性與治療常見部位肝癌相近[19]。本研究?jī)山M2 a累積生存率并無顯著性差異，與既往報(bào)道[20]相似。