孫亞男，曾慶環(huán)，劉遠志，張世斌，李 鵬，武永樂，丁惠國

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝炎和肝硬化基礎上由多種誘因促發(fā)的以急性黃疸加深和凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其慢性肝病基礎包括各種肝炎、代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者[1]。ACLF起病急驟，病情進展迅速，治療難度大，是肝臟疾病患者死亡的主要原因之一[2]。ACLF臨床分型的B型和C型均存在肝硬化基礎[1]，肝硬化會導致門靜脈壓力病理性持續(xù)升高，出現(xiàn)食管-胃靜脈曲張、腹水、肝性腦病等多種并發(fā)癥。約50%肝硬化患者存在食管-胃靜脈曲張，約12%患者會出現(xiàn)急性曲張靜脈破裂出血，這種并發(fā)癥常常是致命性的[3]。近年來，研究ACLF患者預后危險因素的文獻較多，但多數(shù)并未對患者的基礎肝臟疾病進行區(qū)分。本文回顧性分析了58例伴有中/重度靜脈曲張的ACLF患者影響其預后的危險因素，熟悉本文結(jié)果將有助于制定該類患者的治療策略，進一步提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年11月1日～2020年3月31日我院住院的首次診斷為ACLF B型和C型患者58例，男性50例，平均年齡為46.91±11.43歲；女性8例，平均年齡為52.25±14.06歲。ACLF診斷符合我國《肝衰竭診治指南》 (2018 年版 )[1]。肝性腦病及其分期符合《肝硬化肝性腦病診療指南》(2018年版)[4]。胃鏡檢查提示存在中/重度食管靜脈曲張，伴或不伴有胃底靜脈曲張，對其進行6個月的臨床轉(zhuǎn)歸隨訪。排除標準：(1)接受過脾切除術、食管靜脈曲張?zhí)自蛴不瘎┲委?、胃靜脈曲張組織膠治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(TIPS)及其他分流手術等；(2)合并惡性腫瘤或存在嚴重的心肺疾病；(3)曾經(jīng)或目前正在服用β受體阻滯劑等降門脈壓藥物；(4)失訪或隨訪期間行肝移植、脾切除或TIPS治療；(5)伴有彌漫性血管內(nèi)凝血或應用抗凝治療者。

1.2 觀察指標 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、肝硬化病因、是否伴有糖尿病、肝性腦病分期、是否伴有門靜脈血栓、是否有消化道出血病史、住院期間是否行食管靜脈曲張硬化劑治療術(esophageal vein sclerotherapy，EVS)、肝功能Child分級、門靜脈主干直徑和脾靜脈直徑(腹部增強CT檢查測量)、胃鏡下靜脈曲張程度、肝衰竭臨床分型。腹水量的判定標準：分為無腹水(腹部超聲檢查提示無腹水)、少量腹水(僅經(jīng)超聲檢查可探及)、中或大量腹水(中度、對稱的或明顯的腹部膨隆)。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件分析，計數(shù)資料以%表示，采用x2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析，當P<0.05時，表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在本組58例ACLF患者中， B型18例(31.0%)，C型40例(69.0%)；住院期間行EVS治療患者17例(34.5%)。

2.2 影響死亡的危險因素分析 在隨訪的6個月內(nèi)，20例(34.5%)死亡，1例行肝移植，2例失訪，35例(60.3%)生存。單因素分析結(jié)果顯示，生存與死亡患者腹水量、住院期間是否行硬化劑治療、肝性腦病、肝衰竭分型和靜脈曲張程度等差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。將上述差異有統(tǒng)計學意義的5個指標再行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果得出腹水量(OR=9.76)、住院期間是否行硬化劑治療(OR=19.28)和肝性腦病(OR=5.98)均是影響患者6個月生存的獨立危險因素(P<0.05，表2)。

表1 影響6個月生存的單因素分析

續(xù)表1

表2 影響6個月生存的多因素Logistic回歸分析

3 討論

慢加急性肝衰竭是指在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的綜合征，可合并肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等，以及肝外器官功能衰竭[1]，病死率達50%～70%[5]。按照慢性肝功能衰竭聯(lián)盟器官功能衰竭評分(chronic liver failure consortium organ failure score，CLIF-COFs)診斷標準，在肝硬化患者，發(fā)生ACLF的比例約為24%～40%[6]，多伴有嚴重的凝血功能障礙和不同程度的食管-胃靜脈曲張，是發(fā)生消化道出血的重要原因[7]。本文以伴有肝硬化和中/重度食管靜脈曲張的ACLF患者作為研究對象，探討影響其6月生存率的危險因素，對及時、準確地評估該類患者病情、規(guī)避影響預后的危險因素具有非常重要的臨床意義。

有研究表明，伴有肝性腦病的ACLF患者病死率明顯升高[8-10]。北美終末期肝病研究聯(lián)盟通過對1560例肝硬化患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)肝性腦病與肝硬化患者死亡具有獨立相關性[11]。由此可見，終末期肝硬化和ACLF患者預后均與肝性腦病相關。已有研究[12]表明，在肝硬化急性失代償和ACLF患者，肝性腦病的分期越高，病死率越高，與本研究的結(jié)論相同。在ACLF患者易發(fā)生全身性炎癥反應[13，14]，且在肝功能衰竭時，肝臟對毒素和毒物的代謝能力明顯減退，造成血氨升高。多項研究表明，全身炎癥反應、氧化應激和血氨升高均是發(fā)生肝性腦病的主要原因[15]。肝性腦病患者出現(xiàn)腦水腫是導致肝衰竭患者死亡的重要原因[16]。

腹水作為終末期肝病常見的并發(fā)癥，也是不容忽視的。在對466例肝硬化患者進行隨訪顯示，腹水、MELD評分、基線平均動脈壓和基線血紅蛋白是患者1 年內(nèi)發(fā)生ACLF的獨立預測因子，且與ACLF不良預后相關，3個月的無移植生存率僅為56%[17]。阮承蘭[18]等研究亦發(fā)現(xiàn)，腹水、上消化道出血等是影響肝衰竭患者預后的獨立危險因素。本研究結(jié)果提示除肝性腦病外，大量腹水患者預后較差?？紤]腹水量大者提示患者門靜脈壓力較高，病情較重，易并發(fā)消化道出血等并發(fā)癥，影響預后。大量腹水易合并自發(fā)性細菌性腹膜炎。有研究報道，自發(fā)性細菌性腹膜炎患者1 a生存率約為40%[19-21]，其中分別有54%、60%和40%患者發(fā)生急性腎損傷、ACLF和死亡，病情進展快，病死率高，預后極差。

肝硬化患者常伴有門靜脈高壓，可合并不同程度的靜脈曲張，食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最嚴重和兇險的并發(fā)癥之一，是肝硬化患者死亡的主要原因，故相對于A型ACLF患者，B型和C型ACLF患者具有更高的消化道出血風險。近年來，多項研究均顯示內(nèi)鏡干預在食管靜脈曲張破裂出血的防治方面具有重要的作用，其中EVS治療急診止血率達到81.6%～96.8%，明顯提高了患者5 a和10 a生存率。EVS操作簡單，療效可靠，是我國治療食管靜脈曲張破裂出血的主要方法。本文在肝硬化并發(fā)中/重度食管靜脈曲張的ACLF患者發(fā)現(xiàn)行EVS治療不能提高短期生存率。本研究發(fā)現(xiàn)生存組與死亡組靜脈曲張程度差異顯著，死亡組靜脈曲張程度較重，但多因素分析提示其并不是影響患者6月生存率的獨立危險因素，而住院期間行EVS治療明顯增加了患者的死亡風險。ACLF患者凝血功能較差，在行EVS術后因注射點周圍黏膜糜爛或潰瘍形成，繼發(fā)消化道出血的風險較高。EVS治療并非無菌操作，有創(chuàng)操作可能增加了ACLF患者合并感染的概率。對于存在食管靜脈曲張破裂出血的患者，應首先采用藥物、三腔兩囊管壓迫止血等綜合治療策略，待肝臟功能恢復后評估治療風險。若伴有不能控制的食管靜脈曲張破裂出血或反復多次出血，可嘗試行內(nèi)鏡下止血治療，或評估行TIPS或手術治療。

有文獻顯示，20%肝硬化患者在出現(xiàn)ACLF前并沒有肝功能失代償。一項針對415例ACLF患者28 d生存率的研究顯示，無肝功能失代償史的肝硬化患者比有失代償史的患者病情更重、炎癥反應更強、病死率更高。本研究顯示C型ACLF患者較B型患者預后差，但臨床分型并非短期生存的獨立影響因素?？赡芘c本研究納入病例數(shù)較少有關。