張 嵐，李 妍，楊 寧，荊 晶，劉愛(ài)霞，黃雨欣，李伯安

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種原因不明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，目前認(rèn)為其發(fā)病與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。發(fā)病群體主要以中年女性為主，多表現(xiàn)為高特異性的血清抗線粒體抗體陽(yáng)性和免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)小膽管非化膿性破壞性炎癥[1]。相關(guān)報(bào)道指出，PBC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與機(jī)體炎癥程度有關(guān)，且持續(xù)炎癥反應(yīng)是其進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化的重要原因[2]。PBC患者自身免疫性炎性反應(yīng)會(huì)引起膽管和肝組織損傷，加速疾病進(jìn)展。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophils to lymphocytes ratio，NLR)是常用的炎癥指標(biāo)，可反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，已被證實(shí)與肝癌、病毒性肝炎等疾病的預(yù)后有密切的關(guān)聯(lián)。有研究指出，紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)也與PBC的發(fā)病過(guò)程有關(guān)[3，4]。RDW是紅細(xì)胞體積大小變異性參數(shù)，常用于診斷貧血性疾病。PBC患者因體內(nèi)葉酸水平下降，會(huì)影響造血功能，進(jìn)而導(dǎo)致RDW升高，但目前尚不知其與PBC患者肝損傷程度的關(guān)系。本研究分析了PBC患者NLR和RDW的變化，旨在探究它們對(duì)肝損傷程度的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年3月～2019年12月我院診治的PBC患者93例，男14例，女79例；年齡為38～65歲，平均年齡為(51.3±6.9)歲。符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015年)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性肝炎；②藥物性肝損傷；③嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾?。虎芎喜⒏腥拘约膊。虎輫?yán)重的腎臟疾??；⑥惡性腫瘤。根據(jù)PBC臨床分期，將其分為輕度組(Ⅰ、Ⅱ期)和重度組(Ⅲ)，分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期：肝功能正常的無(wú)癥狀期；Ⅱ期：肝功能異常的無(wú)癥狀期；Ⅲ期：肝功能異常的有癥狀期；Ⅳ期：肝硬化期。

1.2 血液檢查 使用日本Sysmex公司生產(chǎn)的XE-2100型血常規(guī)分析儀及其配套試劑檢測(cè)血液中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR=中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)；采用激光電阻抗法檢測(cè)RDW，結(jié)果以紅細(xì)胞體積大小的變異百分?jǐn)?shù)(%)表示。

1.3 隨訪 采用電話隨訪和門診復(fù)診等方式對(duì)患者疾病控制情況進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為入組后3個(gè)月、6個(gè)月、1年和2年。疾病控制不良為病情進(jìn)展至肝硬化、肝衰竭或死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組RDW和NLR比較 重度組RDW和NLR顯著大于輕度組(P<0.05，表1)。

表1 兩組RDW和比較

2.2 影響PBC患者肝損傷程度的多元Logistics回歸分析 重度組有飲酒史、RDW≥14.8%、NLR≥1.8的比率、血清GGT和ALP水平顯著高于輕度組(P<0.05，表2)；多因素分析顯示，有飲酒史、血清GGT≥293.1 U/L、ALP≥327.6 U/L、RDW≥14.8%和NLR≥1.8是肝損傷嚴(yán)重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表3)。

2.3 RDW和NLR評(píng)估肝損傷程度的價(jià)值分析 應(yīng)用RDW和NLR評(píng)估肝損傷程度的效能見(jiàn)表4和圖1。

3 討論

PBC是一種以自身免疫炎性反應(yīng)為主要病理學(xué)損傷的自身免疫性肝病。目前認(rèn)為，免疫耐受和遺傳易感性等與PBC發(fā)病有關(guān)，其肝組織病理學(xué)特征為肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維化，導(dǎo)致膽管狹窄，進(jìn)而誘發(fā)肝硬化和肝功能失代償[6-8]。目前，多采用肝臟組織學(xué)檢查評(píng)估肝損傷程度，但其為有創(chuàng)性操作，無(wú)法進(jìn)行多次檢查，可能會(huì)影響對(duì)疾病的及時(shí)評(píng)估[9]，故尋求一種操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性好的肝損傷評(píng)估方法對(duì)于PBC患者臨床治療至關(guān)重要。有研究指出，PBC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與自身免疫反應(yīng)有關(guān)，或可通過(guò)檢測(cè)機(jī)體炎癥反應(yīng)來(lái)評(píng)估疾病進(jìn)展情況[10，11]。國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在慢性腎病患者，NLR升高可反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)[12]。NLR是反映機(jī)體炎

表2 影響PBC患者肝損傷程度的單因素分析

表3 影響肝損傷程度的多因素分析

表4 RDW和NLR評(píng)估肝損傷程度的價(jià)值分析

圖1 RDW和NLR評(píng)估肝損傷程度的ROC曲線

癥狀態(tài)的指標(biāo)，與多種炎性疾病的發(fā)病過(guò)程有關(guān)。PBC患者免疫耐受被破壞而導(dǎo)致肝內(nèi)小膽管損傷，會(huì)誘發(fā)病理性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子分泌異常。近年來(lái)，臨床研究顯示，RDW也與PBC的發(fā)病存在某種關(guān)系[13，14]。RDW常被用于反映紅細(xì)胞體積大小變異，紅細(xì)胞破壞增多、慢性炎癥等均為導(dǎo)致RDW增寬的原因[15]。PBC患者多存在鐵負(fù)荷和炎性應(yīng)激反應(yīng)，是造成RDW增寬的主要原因。炎性細(xì)胞因子可抑制紅細(xì)胞成熟，加速網(wǎng)織紅細(xì)胞進(jìn)入外周血循環(huán)，導(dǎo)致RDW增大，而門脈壓過(guò)高會(huì)引起脾功能亢進(jìn)，造成紅細(xì)胞破壞加速，導(dǎo)致未成熟紅細(xì)胞釋放入血循環(huán)，使RDW增大。本研究結(jié)果顯示，重度PBC組RDW和NLR顯著大于輕度組，說(shuō)明肝損傷程度越嚴(yán)重的患者RDW和NLR值越大，主要是因?yàn)镻BC患者葉酸水平下降，導(dǎo)致造血功能下降，患者血漿脂蛋白代謝障礙引起紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)異常，并且脾功能亢進(jìn)會(huì)加劇紅細(xì)胞破壞，促進(jìn)骨髓造血功能亢進(jìn)，導(dǎo)致RDW增大[16-20]，提示或可通過(guò)檢測(cè)RDW和NLR來(lái)評(píng)估患者肝損傷程度。本研究進(jìn)一步分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RDW和NLR評(píng)估肝損傷程度的AUC較大，表明應(yīng)用它們?cè)u(píng)估PBC患者肝損傷程度具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，以RDW≥14.8%和NLR≥1.8為截?cái)帱c(diǎn)，評(píng)判嚴(yán)重肝損傷有一定的價(jià)值。中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生活性氧，引發(fā)細(xì)胞脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，能促進(jìn)多種蛋白酶的分泌，造成細(xì)胞損傷，并能分泌Fas配體，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而可加重肝損傷[21，22]。

PBC的病理學(xué)改變主要為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞、匯管區(qū)炎癥、慢性膽汁淤積、肝纖維化。如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，患者預(yù)后較差，會(huì)發(fā)展為肝硬化、肝衰竭，甚至誘發(fā)死亡[17，18]。相關(guān)報(bào)道指出，PBC患者炎癥狀態(tài)與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，且NLR等炎癥因子與較多疾病的預(yù)后密切相關(guān)[19，20]。PBC患者持續(xù)的炎癥刺激會(huì)誘發(fā)肝纖維化和肝硬化，進(jìn)而影響患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，重度肝損傷組RDW和NLR顯著大于輕度組，說(shuō)明肝損傷嚴(yán)重的PBC患者RDW和NLR升高，其原因在于，PBC患者病情活動(dòng)時(shí)，持續(xù)的炎癥刺激會(huì)影響中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板的功能狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致RDW和NLR異常。另外，本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用RDW和NLR預(yù)測(cè)PBC患者肝損傷嚴(yán)重程度具有較好的應(yīng)用價(jià)值，故可通過(guò)檢測(cè)患者NLR來(lái)初步評(píng)估患者病情，以盡早給予干預(yù)處理，進(jìn)而改善預(yù)后。

綜上所述，應(yīng)用NLR和RDW評(píng)估PBC患者肝損傷程度具有一定的臨床價(jià)值，進(jìn)行多中心合作研究，標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，確定科學(xué)的RDW和NLR的截?cái)帱c(diǎn)，對(duì)及時(shí)簡(jiǎn)易地判斷病情有幫助，值得研究。