嚴(yán)兆蘭，祖紅梅，蔡長霞，魏 巍

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是危及全球人類健康的重大公共衛(wèi)生問題[1-3]。HBV感染為一復(fù)雜的過程，通常是感染者免疫系統(tǒng)與病毒相互作用，誘發(fā)疾病。國內(nèi)CHB患者常以垂直傳播，即母嬰傳染感染多見。通常，多數(shù)感染者會長期處于血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)低水平的狀態(tài)，系處于免疫耐受期，這些群體被認(rèn)為是慢性HBV攜帶者[4，5]。CHB患者病情進(jìn)展可能受病毒載量、病毒基因型和機(jī)體免疫功能狀態(tài)的影響[6，7]。目前，現(xiàn)有CHB相關(guān)指南中對抗病毒治療的適應(yīng)證為血清ALT≥2×正常值上限(ULN)者，而對于血清ALT處于2×ULN以下的低水平狀態(tài)感染者，則不推薦抗病毒治療。多項(xiàng)研究報(bào)道稱28%～37% 血清ALT低水平HBV感染者存在肝組織學(xué)改變，即存在肝組織炎癥壞死或/和肝纖維化。如果不進(jìn)行肝活檢檢查，這部分“患者”可能會遺漏了抗病毒治療的機(jī)會，對預(yù)后產(chǎn)生不良影響[8，9]。本研究旨在分析血清ALT低水平的HBV感染者臨床特征，為尋求進(jìn)一步處理，提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年1月～2021年3月我科診治的HBV感染者226例，男性146例，女性80例；平均年齡為(34.6±8.4)歲。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[10]，納入人群血清ALT<2×ULN，既往未予以抗病毒治療，3個月內(nèi)未使用過降低肝酶藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嗜肝病毒感染、合并酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病或自身免疫性肝病，排除經(jīng)影像學(xué)檢查提示存在肝硬化、合并肝臟或其他部位惡性腫瘤，排除妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 血液和血清檢測 使用日本Sysmex公司生產(chǎn)的Sysmex 2100型血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)；使用瑞士Roche公司生產(chǎn)的Cobas ISE800型生物化學(xué)分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用瑞士Roche公司生產(chǎn)的Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan 48系統(tǒng)及其配套試劑檢測血清HBV DNA水平(檢測下限為12 copies/ml)。

1.3 肝活檢 在超聲引導(dǎo)下施行肝穿刺活檢，使用MC1816型18 G一次性全自動肝活檢針(Bard公司，美國)。穿刺獲得肝組織長度超過1.5 cm，用10%甲醛溶液固定、石蠟包埋，行HE染色、網(wǎng)狀纖維染色和Masson染色，由本院病理科醫(yī)師獨(dú)立閱片，采用Scheuer評分系統(tǒng)評價(jià)肝纖維化分期(F0～F4期)，采用組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)評價(jià)肝組織炎癥活動度分級(G0～G4級)。將肝組織炎癥活動度分級或肝纖維化分期≥G2S2定義為顯著性肝組織學(xué)病變。

2 結(jié)果

2.1 肝組織學(xué)檢查情況 在226例HBV感染者中，經(jīng)肝組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)顯著肝組織病變104例，非顯著肝組織病變122例。

2.2 兩組臨床資料比較 按照血清ALT<40 U/L臨床診斷為HBV攜帶者125例，將血清ALT水平>40 U/L診斷為CHB患者101例；CHB患者男性、顯著肝組織學(xué)病變、血清AST水平、肝組織纖維化分期和炎癥活動度分級顯著高于HBV攜帶者(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 顯著與非顯著肝組織學(xué)病變患者臨床資料比較 顯著組血清HBV DNA、PLT、ALT、AST、肝肝組織纖維化分期和炎癥活動度分級等與非顯著組比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 顯著與非顯著肝組織病變患者臨床資料比較

3 討論

本研究表明在血清ALT低水平的HBV感染者中近一半(46.0%)存在顯著肝組織學(xué)病變。在所納入的研究對象中發(fā)現(xiàn)血清ALT輕度升高比血清ALT正常者存在更多的肝組織學(xué)改變病例，血清AST水平升高者更多的也已存在顯著的肝纖維化和肝組織炎癥活動狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA和外周血PLT計(jì)數(shù)也均與顯著肝組織學(xué)病變存在顯著性相關(guān)。

先前的研究報(bào)道與我們的研究結(jié)論是相似的。在血清ALT低水平的CHB患者中，37%患者肝活檢檢查結(jié)果提示存在顯著性纖維化和炎癥表現(xiàn)，對于40歲以上的血清ALT高水平HBV感染者需要考慮肝活檢[11]。不過，另一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道稱在血清ALT低水平的CHB患者中顯著肝組織學(xué)改變病例是少見的[12]。該研究與其他眾多報(bào)道結(jié)論不一致的原因可能的解釋是由于年齡和機(jī)體免疫功能狀況存在差異。先前研究證實(shí)血清HBV DNA水平與CHB患者肝細(xì)胞癌和肝硬化的發(fā)生相關(guān)，而后者與血清ALT水平、HBV基因型和HBeAg狀態(tài)無關(guān)[13]。CHB患者病情階段是動態(tài)變化的，從早期免疫耐受期發(fā)展到后期免疫活動期，血清HBV DNA減少可能是免疫系統(tǒng)活性增強(qiáng)的重要標(biāo)志，免疫系統(tǒng)功能活性增強(qiáng)的持續(xù)時間越長，肝臟炎癥活動度和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)就越高[14-16]。本研究發(fā)現(xiàn)顯著肝組織學(xué)改變相對于非顯著HBV感染者，血清HBV DNA水平顯著下降，而前者肝纖維化分期和肝組織炎癥活動度分級均明顯高于后者，這些結(jié)果也驗(yàn)證了前者處于免疫系統(tǒng)功能活性增強(qiáng)狀態(tài)。既往研究證實(shí)，對于HBeAg陰性、血清ALT低水平的CHB患者的確很少出現(xiàn)肝臟疾病組織學(xué)上的顯著變化[17-19]。然而，有研究稱在年齡偏大和血清ALT較高水平的CHB患者，血清HBeAg陽性可能表明免疫清除失敗，從而導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[20-22]。對于血清ALT處于低水平和HBsAg陽性的CHB患者，每隔半年需要評估血清ALT和HBV DNA水平變化，建議必要時行肝活檢檢查和給予抗病毒治療[23]。另外，我們發(fā)現(xiàn)血清ALT正常組和血清ALT輕度升高組外周血PLT計(jì)數(shù)并無顯著性差異。在血清ALT輕度升高的CHB患者血清GGT水平和外周血PLT計(jì)數(shù)均與顯著肝組織學(xué)改變存在顯著性相關(guān)，而在血清ALT正常者僅有外周血PLT計(jì)數(shù)與肝病病情顯著相關(guān)[24]。先前研究表明外周血PLT計(jì)數(shù)減少與肝纖維化的進(jìn)展密切有關(guān)，主要原因是CHB患者可能存在導(dǎo)致血小板生成素減少的原因[25]。

綜上所述，對于血清ALT低水平的HBV感染者，多數(shù)人群已經(jīng)存在顯著的肝組織炎癥和不同程度的肝纖維化。在臨床實(shí)踐中，需要觀察有意義的線索，及時進(jìn)行肝組織病理學(xué)檢查，以評估病情，及時給予抗病毒治療，以利于改善預(yù)后。