何勤威 孫付國 曾義 鄭膨 (武警四川省總隊醫(yī)院麻醉科，四川 樂山 614000)

胸腹腔鏡聯(lián)合食道癌根治術是臨床治療食道癌最有效的方法，與開胸手術相比，具有微創(chuàng)性，但術后仍極易發(fā)生免疫應激反應，不利于麻醉蘇醒及術后恢復〔1,2〕。相關研究表明，疼痛是造成免疫應激反應的重要因素〔3,4〕。多巴胺(DA)、P物質(SP)、前列腺素(PG)E2是臨床常見疼痛介質，過多表達可加重疼痛程度〔5～7〕。羅哌卡因是一種酰胺類局麻藥物，具有麻醉、鎮(zhèn)痛雙重作用，文獻指出，其用于術后鎮(zhèn)痛安全有效〔8〕。地佐辛屬于阿片類受體激動-拮抗劑，不僅具有良好鎮(zhèn)痛功效，還能避免純阿片類藥物的機體依賴性〔9〕。但兩者聯(lián)用在食道癌老年患者中適應性及獲益如何，仍有待驗證?；诖?，本研究分析地佐辛配合羅哌卡因浸潤麻醉對胸腹腔鏡聯(lián)合食道癌根治術老年患者術后免疫應激反應及血清DA、SP、PGE2表達的影響，旨在為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取2017年6月至2019年9月武警四川省總隊醫(yī)院胸腹腔鏡聯(lián)合食道癌根治術老年患者102例，以1∶1配對原則采用簡單隨機化法分為觀察組(n=34)、對照A組(n=34)、對照B組(n=34)。3組年齡、性別、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級、體重指數(shù)(BMI)、TNM分期、病理類型等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

表1 3組一般資料比較

1.2選取標準

1.2.1納入標準 入選受試者均經(jīng)影像學、病理學檢查證實為食道癌；年齡≥60歲；ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；TNM分期Ⅰ～ⅢA期；均具備胸腹腔鏡聯(lián)合根治術適應證；臨床資料完整；患者及家屬均知情，自愿簽訂知情承諾書。

1.2.2排除標準 伴有嚴重肝腎功能障礙者；凝血機制異常、免疫功能紊亂者；存在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；伴有藥物成癮史者；對本研究相關麻醉藥物過敏或存在藥物禁忌者；合并難以控制的高血壓者；存在手術禁忌者；伴有其他部位惡性腫瘤疾病者。

1.3方法 3組均行全身麻醉，開放靜脈通路，常規(guī)檢測生命體征。麻醉誘導：舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054171，規(guī)格：1 ml∶50 μg)0.2～1.0 mg/kg、依托咪酯(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32022379，規(guī)格：10 ml∶20 mg)0.2～0.5 mg/kg、咪達唑侖(江蘇九旭藥業(yè)有限公司，國藥準字H20113433，規(guī)格：1 ml∶5 mg)0.05～0.10 mg/kg、苯磺酸阿曲庫銨(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20061298，規(guī)格：25 mg)0.15 mg/kg。麻醉維持：靜脈注射丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，國藥準字H20163405，規(guī)格：20 ml∶400 mg)5～10 mg/kg，直至手術結束前5 min停止使用，間斷靜注舒芬太尼5～8 μg、苯磺酸阿曲庫銨7 mg。

1.3.1對照A組 在切皮前10 min予以20 ml羅哌卡因(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20163207，規(guī)格：10 ml∶20 mg)浸潤麻醉，手術結束前0.5 h，靜注生理鹽水2 ml。

1.3.2對照B組 在切皮前10 min予以生理鹽水浸潤麻醉，手術結束前0.5 h靜注10 mg地佐辛(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20080329，規(guī)格：1 ml∶5 mg)。

1.3.3觀察組 在切皮前10 min予以20 ml羅哌卡因浸潤麻醉，手術結束前0.5 h靜注10 mg地佐辛。

1.3.4檢測方法 3組均于麻醉前(T0)、術畢時(T1)、術后12 h(T2)、術后24 h(T3)時采集血液標本，離心處理，離心速率為3 000 r/min，離心時間為10 min，取上清液，保存于-20℃條件下，待檢。采用速率散射免疫比濁法檢測免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、腎上腺素(E)水平，硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(MDA)水平，葡萄糖氧化酶法檢測血糖(Glu)水平，放射免疫分析法檢測DA、SP、PGE2水平，試劑盒及全自動生化分析儀購自美國貝克曼庫爾特公司，操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書進行。

1.4觀察指標 (1)3組T0、T1、T2、T3時血清IgG、IgA、IgM。(2)3組T0、T1、T2、T3時血清E、MDA、Glu。(3)3組T0、T1、T2、T3時血清TNF-α、IL-6。(4)3組T0、T1、T2、T3時血清DA、SP、PGE2。(5)3組T2、T3時疼痛程度，采用視覺模擬評分(VAS)判定，總分0～10分，分值越高，疼痛越嚴重。(6)3組蘇醒質量，包括拔管時間、麻醉蘇醒時間、自主呼吸恢復時間。(7)不良反應發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學分析 采用SPSS22.0軟件進行獨立樣本t檢驗、單因素方差分析、LSD-t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1血清體液免疫功能指標 3組T0時血清IgG、IgA、IgM水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組T1、T2、T3時血清IgG、IgA、IgM水平較T0時顯著降低，但觀察組顯著較對照A組、對照B組高(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清體液免疫功能及應激反應指標水平比較

2.2應激反應指標 3組T0時E、MDA、Glu水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組T1、T2、T3時血清E、MDA、Glu水平較T0時顯著增高，但觀察組較對照A組、對照B組顯著降低(P<0.05)。見表2。

2.3炎癥反應指標 3組T0時血清TNF-α、IL-6水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組T1、T2、T3時血清TNF-α、IL-6水平較T0時顯著增高，但觀察組顯著較對照A組、對照B組低(P<0.05)。見表3。

表3 3組炎癥反應指標水平比較

2.4血清DA、SP、PGE2水平 3組T0時血清DA、SP、PGE2水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組T1、T2、T3時血清DA、SP、PGE2水平較T0時顯著增高，但觀察組顯著較對照A組、對照B組低(P<0.05)。見表4。

2.5VAS 觀察組T2、T3時VAS顯著較對照A組、對照B組低(P<0.05)。見表4。

表4 3組血清DA、SP、PGE2水平及VAS比較

2.6蘇醒質量 觀察組、對照A組拔管時間、麻醉蘇醒時間、自主呼吸恢復時間顯著較對照B組短(P<0.05)。見表5。

表5 3組蘇醒質量比較

2.7不良反應 3組惡心嘔吐、呼吸抑制發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組躁動、高血壓發(fā)生率較對照A組、對照B組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 3組不良反應發(fā)生率比較〔n(%),n=34〕

3 討 論

食道癌是臨床常見惡性腫瘤之一，相關資料統(tǒng)計顯示，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢，而5年生存率低于10%，防治形勢極為嚴峻〔10～12〕。胸腹腔鏡聯(lián)合食道癌根治術不僅具有微創(chuàng)優(yōu)勢，且手術效果與開胸手術相當〔13，14〕。但其仍屬于創(chuàng)傷性療法，無法避免免疫應激反應的產(chǎn)生，加之老年患者通常合并糖尿病、冠心病、高血壓等基礎疾病，從而增加術后劇烈疼痛、躁動、心率增快等不良事件發(fā)生風險，嚴重影響病情恢復〔15，16〕。為此，如何最大限度減輕手術免疫應激反應成為臨床重要研究方向。

羅哌卡因是一種S型長效酰胺類局麻藥，可通過抑制神經(jīng)細胞鈉離子通道阻滯神經(jīng)興奮與傳導，發(fā)揮局部神經(jīng)阻滯與鎮(zhèn)痛作用〔17，18〕。地佐辛屬于阿片類受體激動拮抗藥物，主要通過激動κ受體途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，亦可經(jīng)由血腦屏障，激動、拮抗μ受體，強化鎮(zhèn)痛效果，且對呼吸系統(tǒng)、胃腸道干擾較輕，其作用強度與安全性優(yōu)于噴他佐辛〔19，20〕。相關研究表明，傳統(tǒng)根治手術、胸腔鏡手術均對患者術后Ig含量有影響〔21〕。文獻證實，手術創(chuàng)傷程度與機體免疫水平具有正相關關系〔22，23〕。劉晶宇等〔24〕研究中對胃癌根治術患者采取地佐辛復合羅哌卡因進行術后鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合可降低應激反應，增強免疫功能。為此，本研究首次嘗試分析地佐辛配合羅哌卡因浸潤麻醉對食道癌老年患者血清IgG、IgA、IgM水平的影響，結果顯示，兩者聯(lián)用血清IgG、IgA、IgM水平下降幅度較低，提示地佐辛配合羅哌卡因浸潤麻醉能減輕手術對機體體液免疫功能的干擾程度，可能與兩者聯(lián)合可從不同途徑、不同作用機制增強鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛功效，從而降低機體免疫應激反應等原因有關。

臨床實踐顯示，疼痛與手術免疫應激反應密切相關〔25〕。SP是一種由脊神經(jīng)合成的疼痛介質，參與神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺傳導〔26〕。DA具有直接致痛作用，可通過第二信使作用于局部，并刺激感覺神經(jīng)末梢，增強疼痛感〔27〕。PGE2屬于疼痛刺激因子，主要通過降低機體疼痛閾值，增加主觀疼痛感受〔28〕。本研究說明地佐辛配合羅哌卡因浸潤麻醉可能通過抑制釋放DA、SP、PGE2等疼痛介質降低疼痛程度。地佐辛可抑制鈣離子通道減少疼痛介質釋放；羅哌卡因則通過可逆性阻斷神經(jīng)纖維興奮與傳導降低疼痛介質在血清中的含量〔29〕。同時，有資料顯示，血清TNF-α、IL-6水平作為典型促炎因子，其水平變化不僅能反映機體炎癥反應程度，亦與疼痛有一定相關性，兩者可促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍組織敏感化，從而增加疼痛感〔30〕。本研究數(shù)據(jù)表明，觀察組T1、T2、T3時血清TNF-α、IL-6水平低于對照A組、對照B組。分析原因，主要在于地佐辛復合羅哌卡因可減少感覺神經(jīng)末梢釋放SP、DA等神經(jīng)遞質，從而阻斷初級傷害性信號傳遞，進而減輕炎癥反應，降低疼痛程度。

此外，手術創(chuàng)傷、炎癥反應均可誘發(fā)應激反應，刺激中樞神經(jīng)分泌大量E、MDA、Glu等應激激素〔31〕。本研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛配合羅哌卡因浸潤麻醉可減少血清E、MDA、Glu含量，與張金立等〔32〕研究結果一致。本研究還表明，觀察組拔管時間、麻醉蘇醒時間、自主呼吸恢復時間短于對照B組，與對照A組相當，且術后躁動、高血壓發(fā)生率較低，可能與羅哌卡因可逆性阻滯神經(jīng)纖維沖動發(fā)揮局部鎮(zhèn)痛作用、地佐辛激動κ受體而產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛功效有關。但本研究選取樣本量較少，可能造成數(shù)據(jù)偏移，需作進一步分析。

綜上所述，地佐辛配合羅哌卡因浸潤麻醉應用于胸腹腔鏡聯(lián)合食道癌根治術老年患者可明顯減輕免疫應激及炎癥反應，還可減少疼痛介質DA、SP、PGE2釋放，降低疼痛程度，且蘇醒質量高，不良反應少。