張春媚 張紅偉 王帥 趙忠?guī)r

(1吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院重癥醫(yī)學科，吉林 長春 130033；2杭州市第一人民醫(yī)院)

嚴重的肺部感染不僅累及呼吸系統(tǒng)，同時也波及全身臟器功能，產(chǎn)生膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等嚴重不良后果，是導致重癥肺炎在重癥監(jiān)護病房(ICU)中死亡率居高不下的主要原因。 我國肺炎死亡率較高，2012年為17.46/10萬，其中，85歲以上老年人為864.17/10萬〔1〕。在清除和控制致病微生物的治療中，抗病毒藥物和(或)抗菌藥物有至關重要的地位。但是隨著病毒的變異、耐藥菌的不斷產(chǎn)生及新藥研發(fā)進展緩慢給目前抗微生物的治療帶來巨大挑戰(zhàn)；一些耐藥菌感染幾乎達到無藥可用的境地，如何能減少碳青霉烯類抗生素的使用，同時又能確保重癥感染的療效，是亟待解決的問題；中藥血必凈注射液以血府逐淤湯為基礎，其主要的活性成分包括丹參素、阿魏酸、芍藥苷、紅花黃色素A、川芎嗪等。臨床實驗表明血必凈注射液具有調(diào)控炎癥反應作用，還能調(diào)節(jié)患者的免疫功能，并在一定程度上有改善凝血功能及抗氧化應激反應、微循環(huán)等作用〔2〕。本文旨在對血必凈聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦與碳青霉烯類(美羅培南)對治療重癥肺炎的臨床效果進行比較，尋求一種療效確切同時又能降低ICU中碳青霉烯藥物使用率的治療方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年10月至2020年12月就診于吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院急診重癥監(jiān)護病區(qū)符合重癥肺炎診斷的87例患者，根據(jù)治療方案的不同分為3組，A組(血必凈聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦組)28例：男16例，女12例；平均年齡(66.43±14.90)歲；B組(哌拉西林/他唑巴坦組)26例：男16例，女10例；平均年齡(70.00±10.66)歲；C組(美羅培南組)33例：男21例，女12例；平均年齡(68.76±11.78)歲。3組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、基礎疾病、急性生理與慢性健康評估(APACHE)Ⅱ評分、全身性感染相關性器官衰竭(SOFA)評分、臨床肺感染量表(CPIS)評分均無統(tǒng)計學差異。納入標準：①年齡>60歲；②符合2007年美國胸科學會和美國感染病學會重癥肺炎診斷標準；③痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果為肺炎克雷伯桿菌或大腸埃希菌感染。排除標準：①治療時間不足7 d；②使用細胞毒性藥物或免疫抑制劑；③肺部腫瘤阻塞、結(jié)締組織病、肺結(jié)核、免疫功能障礙所致的肺部感染；④后期痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果耐碳青霉烯或耐哌拉西林/他唑巴坦。

1.2研究方法 患者均接受呼吸支持、化痰、平喘、營養(yǎng)、康復等對癥支持治療。血必凈注射液(生產(chǎn)廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司，10 ml/支)100 ml加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液共200 ml，12 h/次；美羅培南(美平)1.0 g，8 h/次；哌拉西林/他唑巴坦(特治星)4.5 g，8 h/次；采取靜脈滴注方式，A組兩種藥物按照每種藥物的間隔時間應用，按照不同治療方案3組均至少使用7 d。

1.3臨床治療有效率 治療7 d后，PSI危險等級降低2個等級為顯效，PSI危險等級降低1個等級為有效，PSI危險等級未降低或增加為無效。以(顯效+有效)/總例數(shù)×100%比較3組方案臨床治療效果〔3〕。

1.4體溫、脈搏、呼吸頻率 分別于入院治療前和治療第7天記錄3組一般生命體征。體溫測量：如患者無發(fā)熱，每隔4 h測量1次，取6次數(shù)值平均值，如患者發(fā)熱，間隔0.5和1.0 h再次測量，取所有數(shù)值平均值；脈搏和呼吸頻率均為每小時記錄1次，取所有數(shù)值平均值。

1.5氧合指數(shù)、白細胞計數(shù)(WBC)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-6、IL-10 分別于入院治療前和治療第7天清晨采動脈、靜脈血3～10 ml，行血氣分析、血常規(guī)、PCT、輔助T淋巴細胞(Th)1/Th2細胞因子檢測。

1.6APACHEⅡ評分、SOFA評分、CPIS評分 根據(jù)入院治療前和治療第7天的24 h內(nèi)最差值計算。

1.7統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0軟件進行多組間單因素方差分析、t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.13組治療前后體溫、脈搏、呼吸頻率、氧合指數(shù)比較 3組治療后體溫、脈搏、呼吸頻率均較治療前下降，氧合指數(shù)較治療前升高，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；A組和C組治療后體溫較B組改善明顯(P<0.05)；A組治療后較B組脈搏、氧合指數(shù)改善更顯著(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療前后體溫、脈搏、呼吸頻率、氧合指數(shù)比較

2.23組治療前后WBC、PCT、IL-6、IL-10炎癥指標比較 3組治療后WBC、PCT、IL-6、IL-10均較治療前顯著下降(P<0.05)；A組和C組治療后WBC、PCT較B組改善明顯(P<0.05)；A組治療后IL-6炎癥因子較B、C組降低更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后WBC、PCT、IL-6、IL-10炎癥指標比較

2.33組治療前后APACHEⅡ、SOFA、CPIS評分比較 3組治療后APACHEⅡ、SOFA、CPIS評分均較治療前顯著下降(P<0.05)；但A組和C組在治療后較B組改善明顯(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后APACHEⅡ、SOFA、CPIS評分比較分)

2.43組治療前后臨床治療有效率比較 A組治療有效率(78.6%；顯效7例、有效15例、無效6例)和C組有效率(81.8%；顯效6例、有效21例、無效6例)優(yōu)于B組(50.0%；顯效2例、有效11例、無效13例)，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

3 討 論

重癥肺炎病理生理學特性決定了疾病的進展情況，因感染導致患者全身炎癥反應，并引起炎癥因子表達和微循環(huán)的灌注異常及凝血功能的改變和氧化應激增加等，多數(shù)會累及全身重要臟器，進而發(fā)展為膿毒癥甚至膿毒性休克，在下呼吸道感染中具有較高的死亡率，因此，早期應用廣譜抗菌藥物治療尤為重要。在近幾年肺炎相關指南中，特別是2016年《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》和2018年《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南》，推薦在經(jīng)驗性治療肺炎中使用碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦，且更適用于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)風險的腸桿菌屬〔1,4〕。近年來，過度使用廣譜抗菌藥物促使病原菌耐藥率逐年增高，尤其是碳青霉烯類抗菌藥物的濫用，在一定程度上增加了多重耐藥菌的產(chǎn)生，然而β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的存在，在達到治療效果的同時，也限制了多重耐藥病原菌的產(chǎn)生和傳播。目前有多個臨床研究證實β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類藥物在治療產(chǎn)ESBL的腸桿菌屬的肺炎、腹腔和尿路感染中，患者的死亡率沒有明顯差異〔5～7〕。

血必凈由紅花、丹參、赤芍、當歸、川芎等中藥研制而成，能改善患者的凝血功能、抑制炎癥因子釋放、抗細菌毒素、降低脂多糖水平、調(diào)節(jié)免疫功能，常與抗菌藥物聯(lián)合應用達到治療效果。以往的實驗性、觀察性研究表明，血必凈聯(lián)合抗菌藥物的治療效果，可優(yōu)于單用抗菌藥物方案〔8,9〕，其中2019年發(fā)表于重癥醫(yī)學雜志上一項大型、多中心、隨機對照試驗就肯定了血必凈的治療效果〔10〕。在抑制炎癥因子方面，血必凈能調(diào)控Toll樣受體，抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α的釋放，阻斷IL-6、IL-8等炎癥因子的分泌；使外周單核細胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB的活化水平降低，在一定程度上能抑制高遷移率族蛋白(HMG)B1的mRNA表達，以降低炎癥介質(zhì)的釋放〔11,12〕。PCT經(jīng)常作為細菌感染的有效指標，相比較C反應蛋白(CRP)而言有較高的特異性，PCT數(shù)值升高越顯著，提示細菌感染的越嚴重，同時PCT在特定范圍內(nèi)的降低或升高也可以評估抗菌藥物的使用效果，指導其使用療程〔1〕。血小板計數(shù)為感染和凝血功能雙重指標，數(shù)值越低代表感染嚴重或者低凝狀態(tài)。IL-6是經(jīng)典的促炎癥因子，生物學活性具有多樣性，在急性炎癥反應中處于中心地位，可激活單核細胞或巨噬細胞，使趨化因子聚集損傷重要臟器，可評估機體內(nèi)炎癥風暴的程度；IL-10是B細胞刺激后產(chǎn)生的抑制炎癥表達因子，通過輔助T細胞、內(nèi)毒素等刺激單核巨噬細胞，分泌抗炎因子，達到抗炎、減輕機體損傷的作用〔13〕。本研究表明，血必凈聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦較單用哌拉西林/他唑巴坦治療重癥肺炎患者的有效率及在改善一般癥狀、減輕炎癥反應上均優(yōu)于單用哌拉西林他唑巴坦組，而與美羅培南組在治療有效率上結(jié)局相當。

本研究是一個小樣本的回顧性研究，在病例選擇上不可避免存在系統(tǒng)學偏倚，還需要大量的多中心、大樣本臨床實驗做循證醫(yī)學依據(jù)。既往國內(nèi)外的回顧性、前瞻性研究均表明了血必凈在輔助治療重癥肺炎上具有積極效果〔9,10,14,15〕，近年來ICU碳青霉烯類抗生素的普遍應用，使得耐碳青霉烯類抗菌藥物的腸桿菌科細菌(CRE)在現(xiàn)如今的發(fā)生率不斷增加，臨床醫(yī)生陷入無藥可用的困境。重癥肺炎的治療尤其是在產(chǎn)ESBL的腸桿菌屬肺炎患者中提供血必凈聯(lián)合加酶抑制劑的治療方案，可使抗生素降級別治療，降低碳青霉烯類抗生素使用率，從而減少CRE的發(fā)生。