王碧薇 孫輝 陳曦 李小龍 (唐山市工人醫(yī)院，河北 唐山 063000；唐山市人民醫(yī)院)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)以產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白(M蛋白)的克隆性漿細(xì)胞增生為主〔1〕。該病多見于中老年群體，發(fā)病率逐年上升，可能與接觸某些化學(xué)物質(zhì)及電離輻射有關(guān)，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、血小板減少、免疫缺陷及腎功能損害等癥狀，嚴(yán)重?fù)p害患者身體健康，必須及時(shí)采取有效治療〔2〕。近年來，MM治療方面出現(xiàn)多種新型藥物，其中，蛋白酶抑制劑類藥物如硼替佐米可以提升患者生活質(zhì)量〔1〕。另有研究表明，來那度胺與硼替佐米聯(lián)合治療MM已成為一種新型手段〔3〕。本研究旨在分析來那度胺聯(lián)合硼替佐米對(duì)MM患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取唐山市工人醫(yī)院2017年3月至2021年5月MM患者96例，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組48例采用硼替佐米治療，觀察組48例在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合來那度胺進(jìn)行治療。其中，對(duì)照組男28例，女20例；年齡60～80歲，平均(68.8±7.2)歲；依據(jù)國際 Durie-Salmon 標(biāo)準(zhǔn)分期，其中Ⅱ期21例，Ⅲ期27例。觀察組男31，女17例；平均年齡(70.2±6.8)歲；依據(jù)國際 Durie-Salmon標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅱ期19例，Ⅲ期 29例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》〔4〕中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)血常規(guī)檢查，存在M蛋白；(2)Durie-Salmon分期Ⅱ～Ⅲ期；(3)患者預(yù)計(jì)存活時(shí)間>6個(gè)月；(4)本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療中，對(duì)來那度胺、硼替佐米等藥物存在過敏反應(yīng)；(2)存在先天性心臟病，伴有嚴(yán)重臟器疾??；(3)經(jīng)檢查，除MM外，還存在造成M蛋白變化的疾病，例如漿細(xì)胞白血病等疾病；(4)出現(xiàn)骨結(jié)核等溶骨性病變者。兩組一般資料無顯著差異(P>0．05)。

1.2方法 兩組治療前需進(jìn)行血常規(guī)、免疫固定電泳、骨髓穿刺、肝腎功能、心電圖等檢查，給予護(hù)胃、保肝、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥處理。(1)對(duì)照組治療過程中，選擇靜脈注射硼替佐米(規(guī)格：3.5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：J20140065，購自西安楊森制藥)，劑量為1.3 mg/m2，用藥時(shí)間為第 1、4、8、11天，以28 d為 1 個(gè)療程，共治療4個(gè)療程；(2)觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合來那度胺治療，硼替佐米與對(duì)照組一致。除此之外，還需口服來那度胺(規(guī)格：25 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：H20190006，產(chǎn)自正大天晴藥業(yè))，劑量為25 mg/次，1次/d，持續(xù)治療21 d，停藥7 d，以28 d 為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.3臨床療效〔5〕(1)完全緩解(CR)：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞<5%。(2)部分緩解(PR)：血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或<200 mg；若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤縮小≥ 50%。(3)微小緩解(MR)：血清M蛋白減少25%～49%，且24 h尿M蛋白減少50%～89%，同時(shí)無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。

1.4兩組免疫細(xì)胞比較 選取流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞中CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平。

1.5比較兩組治療前后M蛋白、β2微球蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-2 治療前后，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)M蛋白、β2微球蛋白；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IL-2，嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行操作。

1.6兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 主要涉及貧血、食欲不振、粒細(xì)胞較少、周圍神經(jīng)炎、血小板減少等癥狀。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 對(duì)照組總有效率(72.92%，CR 33例、PR 2例、MR 13例)顯著低于觀察組(89.58%，CR 37例、PR 6例、MR 5例；χ2=4.618，P=0.032)。

2.2兩組免疫細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后免疫細(xì)胞因子水平比較

2.3兩組M蛋白、β2微球蛋白、IL-2水平比較 治療前，兩組M蛋白、β2微球蛋白、IL-2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組β2微球蛋白、M 蛋白顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組IL-2水平顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后M蛋白、β2微球蛋白、IL-2水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率(39.58%，食欲不振3例、血小板減少3例、周圍神經(jīng)炎6例、貧血4例、粒細(xì)胞減少3例)與觀察組(25.00%，食欲不振2例、血小板減少1例、周圍神經(jīng)炎5例、貧血2例、粒細(xì)胞減少2例)相比，無顯著差異(χ2=2.335，P=0.127)。

3 討 論

MM占據(jù)血液系統(tǒng)惡性腫瘤10%以上，多見于老年人，嚴(yán)重危害患者健康〔6〕。此外，該病早期預(yù)后較差，且治療方法有限。為提升療效，相比傳統(tǒng)療法如多柔比星及地塞米松方案化療聯(lián)合長(zhǎng)春新堿〔7〕，新型藥物近年來更受患者信任，其中，免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑在臨床治療過程中，一定程度上可以緩解MM患者的病情，改善患者預(yù)后水平〔8〕。

硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，是治療MM的有效藥物，患者用藥后藥物可選擇性結(jié)合蛋白酶體，進(jìn)而可逆性抑制糜蛋白酶活性與胰蛋白酶活性，可加快腫瘤細(xì)胞的凋亡速度，同時(shí)可提升腫瘤細(xì)胞對(duì)相關(guān)藥物的敏感性，但單藥使用的療效不及聯(lián)合用藥的療效。來那度胺屬于二代免疫調(diào)節(jié)劑，具有顯著的抗腫瘤效果，較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)效果，還可抑制患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤細(xì)胞血管的生成，達(dá)到抗腫瘤的目的〔9〕。研究顯示，來那度胺與硼替佐米均為有效的治療藥物，聯(lián)合用藥可增加療效，加快腫瘤細(xì)胞凋亡〔10〕。本研究結(jié)果說明這兩種藥物的結(jié)合，從不同的作用機(jī)制作用于腫瘤細(xì)胞，提高療效。研究顯示〔11〕，M蛋白多見于巨球蛋白、MM，屬于由漿細(xì)胞單克隆惡性增殖形成的異常免疫球蛋白。且β2微球蛋白與淋巴細(xì)胞表面識(shí)別功能及殺傷細(xì)胞受體相關(guān)，源于淋巴細(xì)胞〔12〕。最終使M蛋白和β2微球蛋白含量降低，可提高臨床療效。研究亦表明，來那度胺或硼替佐米結(jié)合常規(guī)抗MM藥物，能作用于一線治療，預(yù)后較好〔13，14〕。本研究結(jié)果之相符?？梢姡?微球蛋白和M蛋白能反映MM患者的病情嚴(yán)重程度，是 MM 患者預(yù)后的重要因素。此外，研究顯示〔15〕，來那度胺可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還可對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同激化作用，達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫能力的目的。本研究結(jié)果說明硼替佐米與來那度胺聯(lián)合，可有效增強(qiáng)患者的免疫能力，抑制病情惡化，且兩者聯(lián)合治療安全性較好。