陳國泰，鄭艷紅

(福建師范大學數(shù)學與統(tǒng)計學院，福建省分析數(shù)學及應用重點實驗室和福建省應用數(shù)學中心(福建師范大學)，福建 福州 350117)

基底神經(jīng)節(jié)(BG)是參與控制自主運動以及記憶、情感、獎勵等高級認知功能的深部腦結(jié)構(gòu)[1].近年來，BG被廣泛的運用于各種病理研究.研究發(fā)現(xiàn)，BG的直接通道的過度活動以及間接通道的過度抑制會導致帕金森病(PD)的產(chǎn)生[2].BG振蕩活動的產(chǎn)生、維持和發(fā)展與BG中興奮性核團丘腦底核(STN)與抑制性核團蒼白球外側(cè)(GPe)構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路有關(guān)，認為該神經(jīng)環(huán)路在BG 振蕩活動中扮演著“起搏器”的角色[3].另外，PPN可能會影響STN-GPe的振蕩活動.腳橋核(PPN)與BG 內(nèi)部核團相互連接，腳橋核深部腦刺激(PPN-DBS)能夠?qū)D 癥狀起到很好的治療效果[4].因此，需要構(gòu)造一個完善的模型來探索BG 的異常振蕩的產(chǎn)生機制.

目前，為了探討產(chǎn)生基底神經(jīng)節(jié)病理性振蕩的原因，學者們提出了很多神經(jīng)元網(wǎng)絡群模型.1999年，Plenz等[5]發(fā)現(xiàn)大鼠STN-GPe環(huán)路在沒有多巴胺的情況下會自發(fā)地產(chǎn)生振蕩.2002年，Terman等[6]基于實驗數(shù)據(jù)建立了STN和GPe神經(jīng)元的單室電導神經(jīng)元網(wǎng)絡模型，發(fā)現(xiàn)STN-GPe環(huán)路可以產(chǎn)生不自主的放電.2014年，胡兵等[7]拓展了Pavlides等[8]提出的模型，提出了STN1-STN2-GP模型并且探討了紋狀體(Str)與大腦皮層(Ctx)的輸入對振蕩的影響.此外，劉楠等[9]建立了一個皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦(BGTC)模型，除STN和GPe外，還包括蒼白球內(nèi)側(cè)(GPi)和丘腦神經(jīng)元.近年來，關(guān)于PD 的建模研究主要集中在皮質(zhì)-丘腦-基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡上，缺乏對神經(jīng)系統(tǒng)其他核團的建模工作.

基于以上想法，本文通過對已有的STN-GPe模型進行改進，加入PPN，建立更加完善的STN-GPe-PPN模型.首先，基于穩(wěn)定性理論給出了模型產(chǎn)生振蕩的穩(wěn)定性條件.其次，通過數(shù)值模擬，探討PPN與STN之間的耦合強度以及GPe與STN之間的傳輸時滯對STN振蕩的影響.

1 丘腦底核-蒼白球外側(cè)-腳橋核網(wǎng)絡模型

下面引入PPN，建立STN-GPe-PPN(SGP)模型，分析系統(tǒng)產(chǎn)生振蕩的穩(wěn)定性條件并且探討相關(guān)參數(shù)對BG的影響.模型連接示意圖如圖1所示.圖中箭頭表示興奮性刺激，黑線實心圓點表示抑制性刺激.其中Cortex，Striatum分別表示大腦皮層和紋狀體.

圖1 丘腦底核-蒼白球外側(cè)-腳橋核模型示意圖Fig.1 The schematic diagram of STN-GPe-PPN

SGP神經(jīng)元模型包括STN，GPe，PPN 3個神經(jīng)元核團，其中STN 對PPN和GPe具有興奮性作用并接受來自從Ctx和PPN的興奮性谷氨酸投射.PPN除了對STN具有興奮性作用并且也接受來自Ctx和STN的興奮性谷氨酸投射.GPe對STN具有抑制性作用并且接受來自Str釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì).記s=STN；g=GPe；p=PPN；c=Ctx；x=Str，則丘腦底核-蒼白球外側(cè)- 腳橋核模型可由以下方程描述

(1)

其中Qs，Qg，Qp分別表示STN，GPe和PPN神經(jīng)核團的放電率.αs，αg，αp分別表示STN，GPe和PPN的膜時間常數(shù).ωij，τij分別表示神經(jīng)核團i到神經(jīng)核團j之間的耦合強度和傳輸時滯.C，S分別指來自Ctx和Str的外界輸入.σi表示激活函數(shù)，滿足下式

(2)

其中Bi表示神經(jīng)核團i的基礎(chǔ)放電率，Mi表示神經(jīng)核團i的最大放電率.以上i=s，p或g.STN，GPe，PPN的激活函數(shù)和激活函數(shù)導數(shù)曲線如圖2a和圖2b所示.不失一般性，本文參數(shù)均在合理的范圍內(nèi)取值，τij=6 ms，αs=αp=14 ms，αg=6 ms，Ms=Mp=300 spk· s-1，Mg=400 spk· s-1，Bs=Bp=17 spk· s-1，Bg=75 spk· s-1，Ctx=27 spk· s-1，Str=2 spk· s-1.除特殊說明以外，參數(shù)均取以上值.

圖2 激活函數(shù)和激活函數(shù)導數(shù)曲線Fig.2 Curves of activation function and activation function derivatives

2 模型的穩(wěn)定性

探究BG中STN和GP神經(jīng)核團振蕩動力學的起源對理解PD的發(fā)病機理起到重要作用，在本節(jié)，探究STN-GPe-PPN模型產(chǎn)生振蕩的條件.這里，由于該模型難以進行分析，做了兩個簡化:(i)對于膜時間常數(shù)αX(X=S，G，P)，取其平均值α=10 ms;(ii)所有的傳輸時滯都相同，用變量τ來表示.

2.1 線性模型的穩(wěn)定性

將式(1)進行線性化，得到線性模型.用σ(x)=x將激活函數(shù)線性化[10]，并且不考慮大腦皮層和紋狀體的外部輸入.進行上述變換之后，可以得到以下動力學公式

(3)

引入向量X=(Qs，Qg，Qp)T，則式(3)可改寫成向量形式為X′=AX+BX(t-τ).其中

式(3)的特征方程為

det(λI-A-Be-λT)=0，

(4)

即為

(5)

(6)

事實上，設式(6)有虛數(shù)根，設虛數(shù)根為λ=iξ(ξ>0)，把虛根代入式(6)，則可以得

(7)

(8)

將上述式(8)實部，虛部分離可得

(9)

(10)

將式(9)和式(10)分別平方再相加得到

(11)

將式(11)代入式(9)得出線性系統(tǒng)的穩(wěn)定性邊界

(12)

產(chǎn)生振蕩的條件為

(13)

2.2 非線性模型的穩(wěn)定性

由于激活函數(shù)是復雜的，求解較麻煩，可以在穩(wěn)定點(S*，G*，P*)處展開激活函數(shù)[10]，用變換后的激活函數(shù)同上一節(jié)的方法計算，得到動力學公式如下

(14)

其特征方程為

(15)

其中

(16)

類似地，可以得到非線性模型的穩(wěn)定性邊界

(17)

產(chǎn)生振蕩的條件為

(18)

以上理論分析給出了STN-GPe-PPN模型的穩(wěn)定性條件，下面通過數(shù)值模擬[11]來探討PPN與STN的耦合強度對STN 和GPe振蕩的影響.

3 PPN-STN之間的耦合強度對STN-GPe振蕩的影響

下面取ωsg=15，ωgs=14.3，ωcs=ωcp=9.2，ωxg=139.4，考察PPN與STN之間的相互作用對STN-GPe 放電率的影響.取PPN與STN的互連權(quán)重為ωc，即ωc=ωspωps.當PPN與STN之間沒有相互作用，即ωc=0時，STN-GPe產(chǎn)生了高頻率低振幅的振蕩，如圖3a所示.當PPN與STN之間相互作用時，STN-GPe 振蕩的振幅增大.圖3b和圖3c 分別給出ωc=0.25和ωc=1 時STN-GPe放電率隨時間變化的情形，顯然隨著耦合強度ωc的增加，STN-GPe 振蕩的振幅越來越大，與此同時，STN-GPe 振蕩的頻率有所降低.可見，如果PPN-STN興奮性通路活性降低，會導致STN神經(jīng)核團的活動降低，使得STN的興奮性輸出減少，進而抑制BG的輸出結(jié)構(gòu)，達到改善PD的目的.

圖3 耦合強度ωc對STN-GPe放電率的影響Fig.3 The effect of coupling strength on STN-GPe firing rate

4 GPe-STN傳輸時滯對STN振蕩的影響

圖4 傳輸時滯對STN放電率的影響Fig.4 The effect of time delay on STN firing rate

本節(jié)通過STN放電率曲線討論GPe-STN傳輸時滯對STN振蕩的影響. 耦合強度同上節(jié)所示，其中ωc取1.圖(4) 給出了STN放電速率的時間序列圖，從圖4a中可以看出，當傳輸時滯τgs=0.6 ms時，STN產(chǎn)生了高頻率低振幅的振蕩.當傳輸時滯增大到6 ms和30 ms時，如圖4b 和4c所示，STN振蕩的振幅越來越大.因此，GPe與STN之間的傳輸時滯對STN的振蕩有很大的影響，較大的τGS會使STN振蕩的振幅增加.

5 總結(jié)

本文構(gòu)造了一個較完整的STN-GPe-PPN模型，分析了模型產(chǎn)生振蕩的穩(wěn)定性條件，探討了PPN耦合強度對STN-GPe產(chǎn)生振蕩的影響以及STN-GPe之間的傳輸時滯對STN振蕩的影響.由數(shù)值模擬可以看出丘腦底核受到腳橋核相互之間較強的促進作用和蒼白球外側(cè)較大的傳輸時滯時，丘腦底核會產(chǎn)生更高振幅的振蕩，因此要改善PD癥狀可以通過降低PPN-STN興奮性通路活性，或者減少STN-GPe之間的傳輸時滯，抑制BG的輸出結(jié)構(gòu).希望本文的工作有助于更好地了解PD 的發(fā)病機理，并為PD的分析提供依據(jù).