楊 雙,王春微,劉海軍,李丹丹,曠云祥,王明選

(遂寧市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，四川 遂寧 629099)

胰腺癌患者早期無特異性癥狀，80%以上首次確診已進(jìn)入中晚期，無法實(shí)現(xiàn)根治切除，臨床預(yù)后極差，隨訪五年生存率不足20%[1-2]。放療是Ⅲ期胰腺癌臨床治療重要手段之一，但治療后較易出現(xiàn)消化道放射相關(guān)并發(fā)癥，尤以消化道黏膜放射性損傷最為常見，如未及時(shí)處理甚至可進(jìn)展出現(xiàn)潰瘍穿孔，嚴(yán)重影響臨床預(yù)后[3-4]。對于放療后消化道黏膜放射性損傷防治西醫(yī)治療并無特效手段[5]，近年來中醫(yī)藥在改善惡性腫瘤放化療后不良反應(yīng)方面價(jià)值逐漸獲得認(rèn)可，有報(bào)道提示中藥方劑能夠促進(jìn)消化道黏膜修復(fù)，預(yù)防消化道潰瘍發(fā)生[6]。基于上述證據(jù)，本文通過探討自擬護(hù)胃湯配合西藥預(yù)防Ⅲ期胰腺癌放療后消化道黏膜放射性損傷療效及潛在機(jī)制，旨在為中醫(yī)藥應(yīng)用積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2020年12月收治接受放療治療Ⅲ期胰腺癌患者共116例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)活檢確診胰腺癌；②TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期[7]；③首次接受腹部放療；④基線KPS評分>60分；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往放化療史；②既往胃腸道手術(shù)史；③無法耐受放療；④合并基礎(chǔ)消化系統(tǒng)疾??；⑤血液系統(tǒng)疾病；⑥免疫系統(tǒng)疾?。虎呔裣到y(tǒng)疾病。入選患者以隨機(jī)抽簽法分為對照組和試驗(yàn)組，每組各58例。對照組中男35例，女23例；平均年齡(56.90±6.35)歲；平均放療劑量(53.10±4.97)Gy；平均基線KPS評分(67.45±5.71)分；病灶位置：胰頭45例，胰體癌9例，胰尾癌4例。試驗(yàn)組中男37例，女21例；平均年齡(57.38±6.51)歲；平均放療劑量(52.75±4.82)Gy；平均基線KPS評分(68.10±5.84)分；病灶位置：胰頭47例，胰體癌8例，胰尾癌3例；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期15例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法 入選患者均接受3D適形放療，治療儀器采用德國Siemens PRMUS 型6MV直線加速器，患者雙手抱頭仰臥于預(yù)防床上，完成靶組織區(qū)域非共面中心照射，勾畫5～7個(gè)照射野，分割照射4.0 Gy/次，隔天1次，總放療劑量為48～60 Gy，連續(xù)治療4周。

1.2.1 對照組：在放療開始同時(shí)口服磷酸鋁凝膠(國藥準(zhǔn)字H20074040)，20 g/次，2次/d。

1.2.2 試驗(yàn)組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用自擬護(hù)胃湯輔助治療，基本組成：黨參20 g，茯苓15 g，陳皮12 g，紅景天、白術(shù)、麥冬各10 g，法半夏、隔山撬各8 g，甘草6 g，1劑加入400 ml水，煎兩遍留汁150 ml，早晚分服。兩組均以2周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①消化道黏膜損傷程度分為Ⅰ-Ⅳ級，Ⅰ級為消化道黏膜正常，上皮光滑且無絨毛變形；Ⅱ級為消化道黏膜輕度充血水腫，血管網(wǎng)顯露且絨毛萎縮；Ⅲ級為消化道黏膜中重度充血水腫，血管脆性增加，絨毛形態(tài)異常且往往存在接觸出血；Ⅳ級為消化道黏膜糜爛潰瘍，腸腔狹窄，且質(zhì)脆易出血[8]。②癥狀評分評估參考相關(guān)文獻(xiàn)[8]，包括惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便[8]，每項(xiàng)總分3分，0分指無癥狀，3分指癥狀明顯難以耐受，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重[9]。③促炎細(xì)胞因子檢測采用貝克曼AU3000型生化分析儀，具體指標(biāo)包括白介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，水平越高提示炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重。④超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)檢測試劑盒均由珠海申弘生物技術(shù)有限公司提供，分別采用黃嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法；抽取空腹靜脈血4～5 ml，嚴(yán)格按照說明書操作。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈為患者腹痛、腹瀉、便血等臨床癥狀消失，內(nèi)鏡檢查消化道完全恢復(fù)正常，無紅腫、糜爛和潰瘍等發(fā)生；好轉(zhuǎn)為患者臨床癥狀有所減輕，消化道紅腫、糜爛和潰瘍等情況有所改善；無效為患者臨床癥狀及消化道黏膜無明顯變化甚至加重[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選擇SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料以[例(%)]表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。試驗(yàn)組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組放療后消化道黏膜放射性損傷程度分級比較 見表2。兩組放療后Ⅰ-Ⅱ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組放療后Ⅲ-Ⅳ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組放療后消化道黏膜放射性損傷程度分級比較[例(%)]

2.3 兩組放療后癥狀評分比較 見表3。兩組放療后14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著高于放療后7 d(P<0.05)；試驗(yàn)組放療后7 d和14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組放療后癥狀評分比較(分)

2.4 兩組放療后炎性細(xì)胞因子水平比較 見表4。兩組放療后14 d IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著高于放療后7 d(P<0.05)；試驗(yàn)組放療7 d和14 d后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著低于對照組(P<0.05)。

表4 兩組放療后炎性細(xì)胞因子水平比較(ng/L)

2.5 兩組放療后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 見表5。試驗(yàn)組放療后14 d SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)；試驗(yàn)組放療后14 d MDA水平顯著低于對照組(P<0.05)。

表5 兩組放療后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

3 討 論

有研究認(rèn)為X線可直接導(dǎo)致消化道黏膜及黏膜下細(xì)胞功能損傷，誘發(fā)多種消化道癥狀[10-11]。目前針對胰腺癌患者放療總劑量多>50 Gy，而消化道黏膜往往在接受40 Gy劑量輻射時(shí)即發(fā)生黏膜糜爛、水腫等癥狀[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[13]，放射性損傷屬于無菌性炎癥反應(yīng)，多種促炎細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激損傷在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用；而輻射損傷后包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞可大量釋放促炎細(xì)胞因子入血，在加重消化道黏膜細(xì)胞膜損傷的同時(shí)，還能夠趨化炎癥細(xì)胞在消化道黏膜及黏膜下血管處聚集，對黏膜局部屏障產(chǎn)生多重?fù)p傷作用；此外促炎細(xì)胞因子水平與放射性損傷程度間還存在緊密聯(lián)系[14]。SOD是人體內(nèi)主要氧自由基清除劑，能夠保護(hù)消化道黏膜細(xì)胞免受或減輕放療后誘發(fā)氧自由基損傷；而MDA含量則可反映人體自由基合成量和氧化應(yīng)激損傷水平[15]。

消化道黏膜放射性損傷是胰腺癌放療后常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量[16]；磷酸鋁凝膠用于消化道黏膜放射性損傷主要機(jī)制包括：①磷酸鋁成分可有效中和胃酸，減輕消化液對于黏膜持續(xù)損傷[17]；②磷酸鋁可在消化道黏膜外形成膠體保護(hù)膜，避免黏膜直接損傷，吸附內(nèi)毒素及病原體，進(jìn)而加快黏膜屏障功能修復(fù)[18]。

中醫(yī)對于胰腺癌并無特定表述，根據(jù)癥候表現(xiàn)可歸于“伏梁”范疇[19]；該病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，脾胃氣血虧虛為基本病機(jī)所在，而標(biāo)實(shí)則包括氣滯、血瘀及濕熱[20]；同時(shí)放療中產(chǎn)生X線輻射屬于中醫(yī)“熱毒”范疇，進(jìn)入人體后可損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃升降紊亂癥狀加重，繼而引起惡心嘔吐、腹痛等消化道癥狀[21]。故中醫(yī)防治應(yīng)以益氣和胃、健脾降逆作為基本治則。護(hù)胃湯基本方組分中，黨參補(bǔ)中益氣，茯苓健脾燥濕，陳皮燥濕化痰，紅景天補(bǔ)氣養(yǎng)心，白術(shù)養(yǎng)胃燥濕，麥冬滋陰清熱，法半夏和胃降逆，隔山撬益腎滋陰，而甘草則可在補(bǔ)脾益氣的同時(shí)調(diào)和諸藥。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究顯示，茯苓提取物可抑制放射線繼發(fā)胃腸道黏膜炎癥反應(yīng)，減輕黏膜水腫糜爛癥狀，下調(diào)消化道黏膜血管通透性[22]；黨參中水溶性多糖成分具有減輕消化道黏膜炎性損傷，拮抗上皮細(xì)胞凋亡及保護(hù)消化道屏障功能等多方面作用[23]；而白術(shù)酚酸則能夠有效降低機(jī)體輻射吸收量，提高消化道黏膜細(xì)胞完整性[24]。

本研究結(jié)果中，兩組放療后Ⅰ-Ⅱ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組放療后Ⅲ-Ⅳ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率均顯著低于對照組；兩組放療后14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著高于放療后7 d；試驗(yàn)組放療后7 d和14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著低于對照組；兩組放療后14 d IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著高于放療后7 d；試驗(yàn)組放療7 d和14 d后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著低于對照組；試驗(yàn)組放療后14 d SOD水平顯著高于對照組；試驗(yàn)組放療后14 d MDA水平顯著低于對照組，提示自擬護(hù)胃湯聯(lián)合西藥預(yù)防Ⅲ期胰腺癌放療后消化道黏膜放射性損傷可有效緩解黏膜損傷程度，改善臨床癥狀；而該方案對于患者血清促炎細(xì)胞因子表達(dá)和氧化應(yīng)激損傷的抑制作用可能是療效更佳關(guān)鍵機(jī)制所在。但需要注意本研究為單中心小樣本研究，所得結(jié)論仍有待后續(xù)多中心研究確證。