周文婧，蔣 沖，滕 月，來瑞鶴，賈 鵬，丁重陽，何 健

1.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學科，南京 210008；

2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，南京 210029

黏膜相關淋巴樣組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤又稱結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，占所有新診斷的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的8%［1］。胃MALT淋巴瘤是結外MALT淋巴瘤最常見的原發(fā)部位［2］。

一般來說，MALT淋巴瘤通常維持相對緩慢的病程。然而，部分MALT淋巴瘤有較高的治療失敗和進展的風險［3-4］。此外，部分患者在組織病理學檢查中發(fā)現(xiàn)低級別MALT淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的混合，MALT淋巴瘤組織中大細胞組織的比例決定了預后［5］。18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）是預測淋巴瘤療效和患者預后的一種可靠和廣泛使用的影像學手段，但證明18F-FDG PET/CT在胃MALT淋巴瘤中作用的有力證據(jù)有限，因此，本文研究了治療前行18F-FDG PET/CT在胃MALT淋巴瘤患者中的預測價值。

1 資料和方法

1.1 患者資料

回顧并分析2012年12月—2020年10月南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院和南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收錄的胃MALT淋巴瘤患者資料。所有患者治療前均行18F-FDG PET/CT全身顯像。納入標準：① 未經(jīng)治療且組織學證實符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類的胃MALT淋巴瘤患者［6］；② 治療前接受PET/CT掃描的患者，其原始PET/CT圖像可用。排除標準：① 既往有惡性腫瘤史或有放化療史；② 因原發(fā)灶手術切除，PET/CT掃描難以評估的患者；③ 妊娠、哺乳期、糖尿病合并空腹血糖升高（130 mg/dL）的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，在檢查前所有患者都已簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

采用荷蘭Philips公司的GXL16 PET/CT機進行全身18F-FDG PET/CT掃描，檢查前患者禁食6 h以上（不口服或靜脈輸注含糖的溶液），靜脈注射18F-FDG 5.18 MBq/kg，注射前測患者的空腹血糖水平，如果血糖水平大于130 mg/dL，則重新安排PET/CT掃描?；颊邟呙枨皵z入約500 mL的水，讓胃壁充分擴張，并稱重以進行標準攝取值（standard uptake value，SUV）測定?；颊咦⑸浜笃脚P休息50～60 min，于仰臥位平靜呼吸狀態(tài)下行全身PET/CT掃描（從顱底到大腿上部），每個床位采集2 min。CT采集數(shù)據(jù)用于衰減校正，校正后的PET圖像采用有序子集最大期望值法（ordered subset expectation maximization，OSEM）重建。采用SynIntegra軟件進行PET/CT圖像融合。

1.3 圖像分析

PET/CT掃描圖像由2名至少有5年執(zhí)業(yè)經(jīng)驗的核醫(yī)學科醫(yī)師閱片，醫(yī)師對患者的臨床指征等不知情，結果不一致時協(xié)商決定。腫瘤的位置與先前的內(nèi)鏡檢查結果比對確定（圖1）。在軸位、冠狀位或矢狀位聯(lián)合配準的PET/CT斷層圖上手動勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），最大SUV（maximal SUV，SUVmax）用以下公式根據(jù)體重計算并標準化：平均ROI活度（單位MBq/mL）/［注射劑量（單位MBq）/體重（單位kg）］。在所有病灶上手動勾畫ROI，記錄每例患者治療前掃描PET/CT的SUVmax。根據(jù)視覺分析定義陽性或陰性PET。核醫(yī)學科醫(yī)師定義的ROI內(nèi)任何局灶性或彌漫性18F-FDG攝取均被認為是陽性。

圖1 胃MALT淋巴瘤患者內(nèi)鏡與18F-FDG PET/CT影像學比對圖

1.4 治療及隨訪

患者治療方式包括幽門螺桿菌根除治療、局部治療（放療）、全身治療（化療或免疫化療）、局部和全身治療相結合。20例患者接受了幽門螺桿菌根除治療，5例接受了局部治療，12例接受了全身治療，2例接受了局部和全身治療，3例接受了幽門螺桿菌根除和全身治療。

根據(jù)國際淋巴瘤工作組修訂標準，結合臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學資料以及骨髓活檢來確定療效，并分為4類［7］：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）及病情進展（progressive disease，PD）。治療結束后，每隔3～6個月進行1次內(nèi)鏡檢查隨訪，如果持續(xù)緩解，則每年進行1次?；颊呓邮芤韵聵藴试u估：完整的病史和體格檢查，超聲內(nèi)鏡檢查和活檢（不是所有患者），CT、MRI和全身18F-FDG PET/CT（非所有患者）。在所有提示淋巴瘤受累的病變中，都行活檢。以患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）為終點評價預后。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析計算最佳截斷值，用logistic回歸分析尋找療效的預測因子。用Kaplan-Meier法分析PFS。采用多因素Cox比例風險模型對單因素分析中發(fā)現(xiàn)的所有顯著的影響因素進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床特征和治療結果

71例確診MALT淋巴瘤患者。排除29例（原發(fā)性肺MALT淋巴瘤12例，原發(fā)性甲狀腺MALT淋巴瘤3例，原發(fā)性眼眶MALT淋巴瘤1例，既往化療和/或放療5例），共納入42例胃MALT淋巴瘤患者，其臨床特征如表1所示。原發(fā)腫瘤的SUVmax平均值為4.62（0.80～21.10）。療效數(shù)據(jù)顯示29例CR，5例PR，6例SD（圖2），2例PD。平均隨訪38.9個月（13～80個月），10例因疾病進展而惡化或死亡。

表1 患者臨床特征統(tǒng)計表

圖2 典型病例（患者，女性，57歲，胃MALT淋巴瘤）治療前后18F-FDG PET/CT圖像對比

2.2 基于視覺和半定量分析的療效預測

ROC曲線上預測進展的靈敏度和特異度最大化的最佳SUVmax截斷值為3.5。根據(jù)患者的SUVmax截斷值將患者分為高SUVmax（SUVmax≥3.5，n=18）和低SUVmax（SUVmax＜3.5，n=24）組，采用logistic回歸分析探討緩解失敗的相關因素。單因素logistic回歸分析顯示，與未達到CR的患者相比，PET陽性和高SUVmax是緩解失敗的危險因素（表2）。多因素logistic回歸分析顯示，SUVmax（OR=8.750，95% CI 1.903～40.235，P=0.005）是唯一與CR失敗相關的因素。

表2 療效相關因素的單因素logistic回歸分析

2.3 基于視覺和半定量分析的預后預測

單因素分析顯示PET陽性、高SUVmax與較差的PFS顯著相關（P=0.026、P=0.022，表3）。根據(jù)PET陰性與PET陽性、SUVmax＜3.5與SUVmax≥3.5繪制PFS的生存曲線（圖3）。經(jīng)多因素分析，SUVmax是PFS唯一有統(tǒng)計學意義的預測因子（HR=11.283，95% CI 1.427～89.231，P=0.022）。

表3 PFS預測因素的單因素分析

圖3 根據(jù)SUVmax（＜3.5、≥3.5）、PET（陰性、陽性）分別繪制PFS的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

PET/CT已成為DLBCL和霍奇金淋巴瘤制訂治療策略的有力工具［8-9］。但是，由于胃MALT淋巴瘤相對少見和其惰性行為，關于18F-FDG PET/CT在胃MALT淋巴瘤治療中作用的研究很少。本研究討論了胃MALT淋巴瘤患者治療前行18F-FDG PET/CT的預測價值問題。

研究［10］表明，幽門螺桿菌可誘導反應性免疫應答，促使胃黏膜中淋巴濾泡形成，從而誘發(fā)胃MALT淋巴瘤產(chǎn)生，并且隨著感染環(huán)境持續(xù)存在。因此，對于幽門螺桿菌陽性的局限性胃MALT淋巴瘤患者，抗生素是有效的一線治療方法［11-12］。在Gong等［13］的研究中，幽門螺桿菌根除治療甚至可以讓57.1%的幽門螺桿菌陰性患者出現(xiàn)CR。然而，經(jīng)有效根除幽門螺桿菌治療后仍有淋巴瘤殘留的患者通常會轉為接受抗腫瘤治療，包括化療、放療、免疫治療或手術治療，以此來提高患者的生存率。因此，治療必須個體化，這樣患者才能從早期的強化治療中受益，從而降低治療失敗的風險。在本研究中，治療前行PET/CT的患者，原發(fā)腫瘤的SUVmax臨界值（SUVmax=3.5）被認為是唯一顯著的獨立預測CR失敗的因素。本研究結果表明，胃MALT淋巴瘤患者在治療前行18F-FDG PET/CT檢查可以預測治療耐藥性，從而更好地促進風險適應性治療。

作為惰性疾病，胃MALT淋巴瘤的長期療效總體上是好的。在既往研究中，LDH水平［14］、PS［15］、紅細胞沉降率、血小板［16］和免疫組織化學分子（FoxP1、p53、Bcl-2）［17］被報道為胃MALT淋巴瘤的預后因素。此外，Thieblemont等［18］還為MALT患者提出了一個新的預后指數(shù)，即MALT-IPI評分（年齡≥ 70歲、LDH水平升高和Ann Arbor分期Ⅲ期或Ⅳ期），它被證明是MALT淋巴瘤患者預后不良的指標。在本研究中，SUVmax是多因素分析中PFS的唯一顯著的獨立預測因子，這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究［19-20］不一致，這些研究表明PFS和PET/CT結果之間沒有顯著的關聯(lián)。差異的部分原因可能是納入患者之間的差異。這些研究中招募的患者具有不同的原發(fā)部位（胃、肺、皮膚、眼眶等），可能在預后結果中引入了異質性。本研究結果支持這樣的觀點，即SUVmax較高的患者應該被視為長期隨訪的對象，通過重復內(nèi)鏡和胃活檢來確定疾病是否復發(fā)/進展或需要額外的治療。

本研究存在以下局限性。本研究基于治療后相對較短的隨訪期，樣本量較小，可能產(chǎn)生選擇偏差，并且不能通過匹配對照研究來減少偏倚。

綜上所述，18F-FDG PET/CT半定量指標SUVmax是預測胃MALT淋巴瘤患者療效和預后的重要因素，當患者SUVmax≥3.5時，可預測治療失敗和較差的PFS。