駱虎，陳建民，黃艷麗，呂孝平，徐院生，冷楠楠，王臻

(1.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)骨科，江蘇 南京 210000；2.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)超聲科，江蘇 南京 210000；3.中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學航空航天醫(yī)學系，陜西 西安 710032；4.中國人民解放軍96784部隊，河南 洛陽 471399)

骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關節(jié)軟骨逐漸退化為主要病理特征的慢性疾病。在我國，40歲以上人群原發(fā)性OA的總體患病率高達46.30%，且呈逐漸上升的趨勢[1]。關節(jié)疼痛、畸形與功能障礙是OA最主要的臨床表現(xiàn)，此外，這類患者發(fā)生心血管疾病的風險顯著升高[2]，已成為死亡的主要原因之一。然而，OA與心血管疾病是否存在因果關系尚不明確，患者高發(fā)心血管疾病的具體機制仍不清楚[3]。動脈僵硬度(arterial stiffness，AS)是一項強有力的心血管事件和/或全因死亡風險的獨立預測指標，其價值已在高血壓、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、終末期腎病、老年等群體中得到證實[4-6]。頸-股脈搏波傳播速度(pulse wave velocity，PWV)被公認為是評價AS的“金標準”。目前，OA患者的AS評估鮮有研究報道，故本研究采用一種新方法評估OA患者的頸-股PWV，明確其是否顯著高于正常水平并分析其影響因素，為OA與心血管疾病的關聯(lián)機制提供新思路。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準 病例組納入2021年5月至2021年12月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)骨科就診的膝關節(jié)OA患者。納入標準：(1)年齡45～70歲，男女比例不限；(2)相關生化檢查資料完整；(3)僅膝關節(jié)受累。OA的診斷依據(jù)美國風濕學會的診斷標準[7]并結(jié)合國內(nèi)最新診治指南[1]。排除標準：心律失常、心衰、未控制的高血壓、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎等非退行性膝關節(jié)炎、膝關節(jié)外傷、惡性腫瘤、感染性疾病、嚴重心臟瓣膜病患者。

對照組納入同期年齡、身高、體重匹配的非OA患者，來源主要為住院患者家屬及體檢中心健康查體人員。納入標準：(1)自愿參加本研究并愿意在骨科醫(yī)生指導下接受膝關節(jié)X線篩查；(2)既往無膝關節(jié)疼痛、活動受限，且無關節(jié)壓痛、畸形；(3)相關生化檢查資料完整。排除標準：X線片顯示有OA改變者，余同病例組。本前瞻性研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(批準號：DZQH-KYLLFS-21-04)，所有研究對象均充分了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 一般資料 研究對象的年齡、身高、體重、膝關節(jié)外科檢查及相關病史詢問等均由同一名骨科醫(yī)師完成，并做好記錄。所有研究對象的膝關節(jié)X線、血糖、血脂等生化檢查均在本院采用標準方法完成，數(shù)據(jù)從醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中提取錄入。

本研究共納入82例，其中病例組41例，男23例，女18例；年齡45～70歲，平均(60.54±7.01)歲。對照組41例，男22例，女19例；年齡45～70歲，平均(59.57±7.57)歲。病例組中單側(cè)膝關節(jié)OA共9例(21.95%)，累及雙側(cè)膝關節(jié)32例(78.05%)，病程3～240個月，平均(41.44±52.57)個月。病例組臨床癥狀主要包括：膝關節(jié)疼痛38例(92.68%)，關節(jié)壓痛20例(48.78%)，關節(jié)活動受限16例(39.02%)，關節(jié)畸形5例(12.20%)等。OA患者Kellgren-Lawrence(KL)分級，Ⅰ級10例(24.39%)，Ⅱ級14例(34.15%)，Ⅲ級11例(26.83%)，Ⅳ級6例(14.63%)。

研究對象的一般臨床資料見表1。兩組間年齡、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)對比差異無統(tǒng)計學意義。病例組收縮壓為(131±7)mm Hg，對照組為(126±8)mmHg，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。生化指標方面，兩組間空腹血糖、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甘油三酯、腎小球濾過率對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組的總膽固醇(4.90±0.70)相比，病例組患者的總膽固醇(5.25±0.78)mmol/L顯著升高。兩組間高血壓患者的占比及相關藥物使用情況差異無統(tǒng)計學意義。明確OA診斷后，97.56%(40例)的患者接受非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)治療。

表1 病例組與對照組一般資料比較

1.3 研究方法 本研究中，頸-股PWV的測量由1名對研究對象分組不知情的超聲醫(yī)師完成。測量在1間安靜、舒適的檢查室進行，研究對象在檢查前24 h內(nèi)禁茶、酒、咖啡，仰臥位平靜休息10 min后采用水銀臺式血壓計測量右側(cè)上肢血壓，結(jié)果取2次測量均值。隨后，采用VINNOG55超聲儀進行所有受試者的頸-股PWV無創(chuàng)測量。該儀器配置的AS自動測量系統(tǒng)(automatic measurement of arterial stiffness，AMAS)可基于超聲多普勒技術實現(xiàn)頸-股PWV的自動測量[8]，方法為：(1)連接心電圖后，采用淺表超聲探頭分別在右側(cè)頸總動脈、右側(cè)股總動脈采集多普勒血流速度頻譜并保存；(2)標記兩處采樣點并用軟尺測量兩點間的直線距離，測量3次；(3)啟動AMAS功能，先在頸總動脈頻譜上點擊時間測量，隨后在股總動脈頻譜上點擊時間測量；(4)輸入3次距離測值，隨后儀器會自動計算出頸-股PWV的測量結(jié)果。詳細方法參見文獻報道[8]。

1.4 OA的臨床評價 根據(jù)膝關節(jié)X線片，OA的嚴重程度采用KL分級評估，即0級：正常；Ⅰ級：關節(jié)間隙疑似變窄；Ⅱ級：關節(jié)邊緣骨贅形成，間隙疑似變窄；Ⅲ級：關節(jié)邊緣骨贅形成，間隙變窄，出現(xiàn)硬化性改變；Ⅳ級：關節(jié)間隙顯著變窄，大量骨贅，嚴重硬化性改變及明顯畸形。以上評估由2名高年資的骨科醫(yī)生獨立完成，若評分不一致，則商討達成共識。

2 結(jié) 果

2.1 頸-股PWV結(jié)果及影響因素分析 病例組的頸-股PWV(9.24±1.84)m/s顯著高于對照組(8.25±1.25)m/s，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006，見圖1)。再再進一步通過多因素線性回歸模型分析(見表2)，在校正年齡、收縮壓、總膽固醇以后，是否患有OA依然是頸-股PWV的獨立影響因素(P=0.024)，說明頸-股PWV在OA患者中顯著升高。除此之外，年齡(P=0.006)、收縮壓(P=0.025)均為頸-股PWV的獨立影響因素，而總膽固醇與頸-股PWV間無獨立相關關系(P=0.837)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)在OA患者中，KL分級與頸-股PWV測值間并不存在相關關系(r=0.258，P=0.103)。

圖1 兩組頸-股PWV對比圖注：箱式圖中間“+”號代表均值所在位置，橫線為中位數(shù)，箱體上下邊表示四分位數(shù)位置，兩端則分別為最大值、最小值

表2 多因素線性回歸分析各因素與頸-股PWV的相關性

3 討 論

本研究首次采用一種新方法對OA患者的AS進行了評估，結(jié)果顯示，與對照組對比，病例組患者的頸-股PWV顯著增高。鑒于頸-股PWV是一項心血管疾病和全因死亡風險的獨立預測指標，這進一步證實了OA患者的心血管疾病高發(fā)風險及臨床早期干預的必要性。研究結(jié)果還提示，AS的增加參與了OA的心血管系統(tǒng)損害，可能是促進這類患者心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。

OA作為一種嚴重的中老年人群慢性疾病之一，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，給患者、家庭和社會造成了沉重負擔。既往臨床研究的關注點集中在?？祁I域的診療及機制研究，值得注意的是，OA雖以骨關節(jié)損害為主要表現(xiàn)，但全身慢性炎癥、氧化應激、活動受限等致使這類患者的心血管疾病發(fā)病風險顯著增高。在一項前瞻性研究中，Rahman等[2]發(fā)現(xiàn)OA患者缺血性心臟病的發(fā)病風險顯著高于正常水平。Hawker等[9]研究發(fā)現(xiàn)在髖關節(jié)和/或膝關節(jié)OA患者中，在校正多個混雜因素后，OA所致殘疾的嚴重程度與全因死亡率及嚴重的心血管事件(急性心肌梗塞、冠脈重建、心衰、中風或短暫性腦缺血發(fā)作)間存在顯著的獨立相關。Belen等[10]的一項病例對照研究顯示OA與基于二維超聲心動圖的主動脈的彈性指標(應變、擴張性、主動脈僵硬度)間具有相關性，而且，隨著OA嚴重程度的增加，主動脈彈性損害愈加明顯。這一結(jié)果與本研究的結(jié)果一致，只是采用的指標不同。另外，Tootsi等[11]的研究發(fā)現(xiàn)OA的嚴重程度與頸-股PWV獨立相關，提示增加的AS可能在OA患者顯著升高的心血管疾病中發(fā)揮了重要作用。我們在研究中也探究了膝關節(jié)OA患者的嚴重程度(基于KL分級)與頸-股PWV的相關性，但未顯示兩者的顯著相關關系，考慮還需進一步優(yōu)化評價指標并在大樣本中進行研究。然而，本研究與前期其他學者的研究均提示顯著增加的AS可能在OA顯著升高的心血管疾病中發(fā)揮了重要作用。

本研究揭示了AS指標與OA之間的獨立相關性，說明動脈血管損傷很可能伴隨并參與了OA的發(fā)病過程，并很可能是導致這類患者心血管風險乃至全因死亡風險增加的重要原因。目前對于OA與AS之間的關聯(lián)機制尚未清楚，兩者之間是否存在因果關系尚無定論。既往OA被認為是一種退行性病變，然而逐漸增多的證據(jù)也提示炎癥在其發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。OA患者關節(jié)滑膜中的腫瘤壞死因子α、白介素1、白介素6均出現(xiàn)上調(diào)，而這些炎癥因子也會直接損害動脈的內(nèi)皮功能并參與動脈硬化的發(fā)生發(fā)展[12]。除此之外，脂肪因子、免疫系統(tǒng)損傷[13]、氧化應激、增齡、活動減少、肥胖等可導致AS增加的因素，也在OA中廣泛存在。此外，一個不容忽視的因素是長期NSAIDs的使用，這在OA患者中極為常見，而前期研究已揭示NSAIDs的使用是動脈彈性降低的一個獨立影響因素并且與心血管疾病的發(fā)生率存在相關關系[14]。眾所周知，AS的增加即動脈發(fā)生硬化，可導致左心室后負荷增加，動脈血壓升高，損害心臟舒張期冠脈血流供應，導致心、腦、腎等靶器官功能損害，從而促進心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[15]。本研究的發(fā)現(xiàn)為進一步探究OA患者高發(fā)心血管疾病的機制提供了證據(jù)和思路。

另外，本研究還有一個創(chuàng)新之處，即采用了一種基于超聲多普勒的PWV自動測量技術—AMAS系統(tǒng)，這一方法為臨床動脈硬化評估提供了一種無創(chuàng)、快速、定量的實用工具[8]。這項方法操作簡便，普通的醫(yī)務工作者經(jīng)過簡單的培訓后即可獨立操作完成，有望進一步促進動脈硬化無創(chuàng)檢測評價在骨科(尤其是OA患者)中的廣泛應用。筆者也建議，在日常診療中，骨科醫(yī)師應進一步重視這類患者顯著增高的心血管系統(tǒng)疾病和死亡風險，早期評估并積極采取相關預防策略，強化心血管危險因素管控，減少患者的相關并發(fā)癥及死亡率。

本研究存在一些不足之處。首先，本研究僅納入了累及膝關節(jié)的OA患者，其他部位OA(如髖關節(jié)、手指關節(jié))患者的AS是否也同樣增加尚不清楚，需要后續(xù)專門進行相關研究。其次，研究的樣本量相對較小，這一點不利于分析更多變量在AS評估中的作用，但是本研究嚴格匹配了對照組，故并不會影響研究結(jié)論。

綜上所述，本研究證實，與對照組相比，膝關節(jié)OA患者的AS顯著升高，疾病本身、年齡、收縮壓是其獨立影響因素。AS升高可能在OA患者顯著增高的心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了重要作用。