陳旭豪 綜述 洪穎 張純 審校
北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科 眼部神經(jīng)損傷的重建保護(hù)與康復(fù)北京市重點實驗室,北京 100191
青光眼是全球主要的不可逆性致盲眼病之一,據(jù)統(tǒng)計,2015年我國青光眼預(yù)計的總體患病率為2.58%,且預(yù)計2050年會達(dá)到3.48%,而在世界范圍內(nèi),40~80歲人群青光眼的患病率約為3.54%,因此早期發(fā)現(xiàn)青光眼和對疾病進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)測顯得尤為重要。目前,機(jī)械壓迫學(xué)說是青光眼進(jìn)展的主要學(xué)說,而血流因素作為主要的非壓力依賴原因越來越被重視。全身或局部的血流改變均可能引起青光眼的損害,而新近研究逐漸聚焦于眼底的微循環(huán)病變。隨著光相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)的引入,我們能對眼球壁各個層面的微循環(huán)進(jìn)行更為清楚的檢測和判斷。OCTA以光相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)為基礎(chǔ),通過對組織內(nèi)部物體運動產(chǎn)生的信號波動進(jìn)行處理,進(jìn)而對血管進(jìn)行成像。作為一種非侵入性的操作,OCTA的適用人群更廣,可對局部進(jìn)行重復(fù)掃描,被用于評價視盤、視盤旁視網(wǎng)膜、黃斑和脈絡(luò)膜等深部結(jié)構(gòu)的微循環(huán)。采用OCTA對青光眼和健康人群視盤旁和黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜血管密度進(jìn)行評價,發(fā)現(xiàn)有顯著差異,提示OCTA在青光眼微循環(huán)形態(tài)評價中具有重要價值。OCTA的結(jié)果與青光眼的類型及檢查指標(biāo)相關(guān),本文將闡述視網(wǎng)膜的微循環(huán),以O(shè)CTA為手段,從不同部位及形態(tài)對青光眼的視網(wǎng)膜微循環(huán)改變進(jìn)行總結(jié)。
對正常視網(wǎng)膜微循環(huán)的研究主要聚焦于微血管,運用了墨汁染色、熒光素眼底血管造影、激光掃描共聚焦顯微鏡和OCTA等技術(shù),其中,運用OCTA技術(shù)觀察視網(wǎng)膜是目前視網(wǎng)膜微循環(huán)研究的主要手段之一。
視網(wǎng)膜的血液循環(huán)由視網(wǎng)膜中央動脈和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管共同提供,兩者分別到達(dá)視網(wǎng)膜的內(nèi)層和外層,維持其正常的生理作用和功能,但對于分布在視網(wǎng)膜各層的神經(jīng)元,其大量的能量代謝需求要靠視網(wǎng)膜內(nèi)的毛細(xì)血管網(wǎng)維持。因而,OCTA對視網(wǎng)膜微循環(huán)的研究包括了血管密度、血管直徑和無血管區(qū)面積等一系列指標(biāo),其與視網(wǎng)膜分層及血管網(wǎng)分布有著密切的聯(lián)系。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)按層次分布(圖1),但不同的OCTA系統(tǒng)對毛細(xì)血管網(wǎng)有不同的分層策略,OptoVue AngioVue系統(tǒng)將內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層后極定義為淺層血管叢,內(nèi)叢狀層后極至外叢狀層為深層血管叢,Zeiss AngioPlex系統(tǒng)則將內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮前110 μm定義為淺層,約占視網(wǎng)膜厚度的60%,內(nèi)叢狀層后極至外核層前緣為深層,這2種分層策略之間的差異目前尚無比較。
圖1 視網(wǎng)膜及其微循環(huán)分層[20] 紅色區(qū)域代表血管
OCTA對視網(wǎng)膜各層的毛細(xì)血管分布的檢測效果優(yōu)于其他常用檢查方法,其成像與其他檢查結(jié)果匹配,但在無創(chuàng)的前提下,能達(dá)到更清晰的成像效果(圖2)。Tan等基于散斑方差OCT技術(shù)(speckle variance OCT,svOCT)對12眼正常視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)圖像進(jìn)行了掃描,結(jié)果顯示毛細(xì)血管網(wǎng)的平均直徑為(0.80±0.04)μm,平均密度為(16.97±0.02)%,其中,除了視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)和內(nèi)叢狀層/內(nèi)核層外,各層血管網(wǎng)之間的血管直徑以及密度均呈顯著性差異,除了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(ganglion cell layer,GCL)以外,其結(jié)果與同期進(jìn)行的激光掃描共聚焦顯微鏡下的組織學(xué)結(jié)構(gòu)相匹配。Spaide等則發(fā)現(xiàn)OCTA與熒光素眼底血管造影結(jié)果相匹配,但由于OCTA的分層功能,其能對放射狀盤周毛細(xì)血管(radial peripapillary capillary,RPC)進(jìn)行顯像,且各層毛細(xì)血管的清晰度均更高。
圖2 熒光素眼底血管造影與OCTA對比圖 A:右眼熒光素眼底血管造影 B:右眼OCTA黃斑區(qū)淺層(6 mm×6 mm) C:右眼OCTA視盤及視盤旁區(qū)RPC層(4.5 mm×4.5 mm)(來源:北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科)
RPC作為RNFL的重要血供來源,與神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)和功能有著密切關(guān)系,在青光眼病變的研究中有著重要作用。組織學(xué)研究表明,其起源于視盤周圍視網(wǎng)膜深部的小動脈,彼此之間的吻合較少,且與神經(jīng)纖維的走行一致,由于OCTA可同時收集視網(wǎng)膜及其血管的信號,因而也為同時研究這兩者間的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。Mansoori等研究表明,RPC以視盤為中心沿水平子午線呈對稱關(guān)系,性別、眼壓和視盤大小對RPC密度的測量無顯著影響,年齡與各象限的血管密度無顯著關(guān)系。Yu等運用svOCT研究了16眼正常眼RPC與RNFL的關(guān)系,結(jié)果顯示顳上和顳下象限的毛細(xì)血管密度最高,但各個象限之間的血管直徑并無顯著性差異,而RPC間距離與RNFL的厚度呈負(fù)相關(guān);其在另一項研究中則通過3D圖像發(fā)現(xiàn)RPC體積與RNFL的厚度呈正相關(guān)。通過圖像拼接的方法,Mase等研究了更廣泛的RPC圖像,其可以延伸到距離視盤邊緣(7.6±0.7)mm處的顳側(cè)視網(wǎng)膜周邊部,但視盤旁的RPC可在更深層的RNFL被檢測到,視盤旁的RPC密度與RNFL厚度相匹配,均在顳上和顳下象限出現(xiàn)峰值。由于OCTA采集RNFL的原位血管信號,這些結(jié)果表明,RPC在視網(wǎng)膜上的分布呈現(xiàn)一定的規(guī)律,其在視盤旁密度更大,且與RNFL的厚度呈正相關(guān),由于RNFL厚度與神經(jīng)纖維束寬度相關(guān),提示RPC可能是RNFL的主要營養(yǎng)供應(yīng)來源,因而在青光眼病變的分析中尤為重要。
在OCTA的相關(guān)研究中,研究者可以在成像過程中選擇其感興趣區(qū)以及所需要的視網(wǎng)膜分層,將所得參數(shù)與青光眼的結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)比較,其中,視盤旁及黃斑區(qū)是青光眼視網(wǎng)膜微循環(huán)改變最易累及的區(qū)域。
視盤旁視網(wǎng)膜的微循環(huán)改變與青光眼視神經(jīng)改變密切相關(guān),在OCTA相關(guān)研究中,其通常代指以視盤為中心、盤沿為內(nèi)緣、寬度約700 μm的環(huán)形區(qū)域。
2
.1
.1
視盤旁視網(wǎng)膜全層微循環(huán)OCTA改變 視網(wǎng)膜微循環(huán)主要集中在內(nèi)界膜至外叢狀層之間,在OCTA的多項研究中,其全層血管密度與青光眼的嚴(yán)重程度和類型有一定關(guān)系,且敏感度較高。Liu等觀察并比較了12眼青光眼和12眼正常眼視盤旁大血管和毛細(xì)血管的總密度及血流指數(shù),結(jié)果顯示其在正常眼中的變異度較低,分別為8.2%和3.0%,試驗的可重復(fù)性和再現(xiàn)性較高,表明OCTA在青光眼檢查中具有較好的可靠性和穩(wěn)定性,這些指標(biāo)也與青光眼視野檢查的模式標(biāo)準(zhǔn)差高度相關(guān)。后續(xù)研究對不同類型的青光眼進(jìn)行了探討。Lee等研究了原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)與正常眼的視盤旁血管缺損,研究的血管僅定位于內(nèi)界膜與內(nèi)叢狀層外側(cè)之間,其在所有POAG患眼中均觀察到了血管缺損,且其與RNFL缺損的位置以及程度相一致。Zhang等比較了21例單眼原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG)急性發(fā)作眼與正常對照眼,結(jié)果顯示患眼血管密度為(66.6±17.3)%,較正常對照眼的(87.2±8.6)%明顯降低,其與RNFL厚度呈正相關(guān),與視野平均缺損(mean deviation,MD)及杯盤比呈負(fù)相關(guān),并且在眼壓控制正常后仍能被檢測出來。因而,對比POAG和PACG,兩者血管密度的變化均與青光眼損害相關(guān),且模式類似。Xu等比較了高眼壓性青光眼(high-tension glaucoma,HTG)和正常眼壓性青光眼(normal-tension glaucoma,NTG),掃描的血管定位于內(nèi)界膜與視網(wǎng)膜色素上皮層之間,結(jié)果顯示除顳下象限外,NTG組的視盤旁血管密度為10.16%~12.96%,顯著低于HTG組的17.66%~24.63%,但2個組的視野、RNFL和全視網(wǎng)膜厚度間均未見明顯差異。2
.1
.2
RPC的OCTA改變 隨著OCTA對RNFL的精確分層,RPC作為其重要血供來源逐漸成為青光眼微循環(huán)病變的重要研究對象。Liu等進(jìn)一步通過OCTA比較視盤旁視網(wǎng)膜各層血管叢與青光眼的關(guān)系,結(jié)果顯示RNFL血管叢信號丟失最為顯著,青光眼組RNFL、GCL+RNFL以及視網(wǎng)膜全層血管密度顯著減少,深部血管叢未見明顯差異,由于RPC負(fù)責(zé)RNFL的供血,所以其對青光眼病變的潛在作用更大。多項研究表明,視盤旁RPC的微循環(huán)指標(biāo)與青光眼特征性的RNFL厚度變薄和視野缺損相匹配。Mammo等通過對32例正常眼、可疑青光眼(非進(jìn)展性RNFL厚度下降)、青光眼患者的RPC密度分析,發(fā)現(xiàn)其與RNFL厚度和視野顯著相關(guān),青光眼組各個象限的平均血管密度為(9±5)%,較對側(cè)正常眼對應(yīng)區(qū)域平均值的(30±6)%顯著下降。為了進(jìn)一步探討OCTA改變與青光眼的病變模式的關(guān)系,研究人員可將視盤旁區(qū)域分為4~8個象限,分別比較不同象限的RPC密度與青光眼RNFL和視野指標(biāo)之間的關(guān)系。Richter等研究發(fā)現(xiàn),POAG患者OCTA圖像下單位血管面積和長度等隨疾病的嚴(yán)重程度呈階梯式下降,且與RNFL厚度變薄相匹配,以下側(cè)半球和上下側(cè)象限最為顯著。Rao等的橫斷面研究顯示,RPC密度與RNFL厚度和視覺敏感度的丟失值相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為0.55和0.47,且以顳上和顳下象限最為顯著。但基于相關(guān)系數(shù)比較,部分研究認(rèn)為OCTA檢查下的微循環(huán)相關(guān)指標(biāo)與RNFL厚度較視野缺損更相關(guān),也有研究認(rèn)為其與視野缺損相關(guān)性較RNFL厚度更強(qiáng)。
RPC在青光眼的檢測中也具有較高的敏感度,血管密度隨青光眼程度的加重而下降。Mansoori等比較了早期POAG和正常眼的RPC密度,早期POAG定義為2次眼壓監(jiān)測>21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、青光眼視神經(jīng)改變、視野平均缺損優(yōu)于-6 dB;對POAG組,其在顳上及顳下象限的信號顯著衰減并與RNFL厚度相關(guān),且檢查中血管密度的變異系數(shù)為3.1%,但其平均血管密度與平均RNFL厚度間無明顯相關(guān)性。
目前,關(guān)于神經(jīng)損害與微循環(huán)改變是否存在因果關(guān)系仍有爭議,OCTA則為同時研究這2項因素提供了條件。多項研究在青光眼的視野未缺損部分發(fā)現(xiàn)RNFL厚度受損區(qū)域多于血管密度下降區(qū)域,故認(rèn)為先有神經(jīng)損害,但也有研究觀察到視野未缺損處微循環(huán)先受損。Akagi等研究了60例半側(cè)視野缺損的POAG患者,對內(nèi)界膜以下100 μm的視盤旁視網(wǎng)膜血管密度進(jìn)行統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)不論患者是否有高度近視,其在視野缺損的對應(yīng)區(qū)域均顯著下降,但與對照組相比,視盤旁RNFL厚度在非匹配區(qū)域也明顯下降,即在青光眼患者中RNFL受損的區(qū)域大于血管密度改變的區(qū)域,故考慮神經(jīng)損害先于微循環(huán)改變。Kim等以視野前青光眼為對象,發(fā)現(xiàn)即使有RNFL損害,視盤旁血管密度與正常眼比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義,但顯著高于有視野缺損的青光眼組,由于視野前青光眼是早期病變,此時已經(jīng)發(fā)生了RNFL損害,但視盤旁血管密度卻僅有輕微改變,因而也考慮神經(jīng)損害先于微循環(huán)改變。但Chen等調(diào)查了21例半側(cè)視野缺損的青光眼患者,發(fā)現(xiàn)與無視野缺損側(cè)相比,其視盤旁RNFL厚度、血流指數(shù)和血管面積及密度均顯著下降,而對比青光眼無視野缺損側(cè)和正常眼時,RNFL厚度未見明顯差異,但血流指數(shù)和血管密度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,此時青光眼的血管密度改變則比RNFL厚度改變更廣泛,所以認(rèn)為血管改變先于神經(jīng)受損。這些結(jié)果的差異可能是由于研究人群的不同或OCTA系統(tǒng)算法不同導(dǎo)致的,需要進(jìn)行更多縱向研究以明確差異原因。
2
.2
.1
黃斑區(qū)血管密度 OCTA下黃斑區(qū)血管密度在多個橫向或縱向比較中均顯示出對青光眼診斷和隨訪的有效性。Jeon等對46例視野呈旁中心暗點的NTG患者進(jìn)行橫向比較,結(jié)果顯示黃斑淺層血管密度與對應(yīng)的視網(wǎng)膜厚度顯著相關(guān),而深層血管密度則與中央視野的MD相關(guān),且深層血管密度下降是中央視野暗點的獨立危險因素。Shoji等進(jìn)行的縱向隊列研究對比了POAG、可疑青光眼和正常人的黃斑區(qū)血管密度,共納入100名受試者,對比其2次時間間隔超過1年的OCTA隨訪情況,結(jié)果顯示青光眼組的黃斑血管密度變化速率為2.23%/年,顯著高于可疑青光眼組的0.87%/年和正常組的0.29%/年,此期間GCL厚度未見明顯變化,因而認(rèn)為微循環(huán)變化在黃斑區(qū)的損害比神經(jīng)纖維層變化更加敏感。OCTA對血管密度的檢測在不同程度的青光眼中有不同的結(jié)果。許歡等根據(jù)視野缺損的MD值將POAG患者進(jìn)行分期,結(jié)果顯示早期(MD>-6 dB)和中期(-12 dB
2
.2
.2
中心凹無血管區(qū) OCTA也被運用于中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone,F(xiàn)AZ)的研究中。Wang等調(diào)查了105名正常人,顯示其平均FAZ面積為(0.35±0.12)mm,Tan等則將FAZ分為2層,其中淺層的平均面積為0.24 mm,深層面積為0.38 mm。青光眼患者的黃斑微循環(huán)變化也體現(xiàn)在FAZ相關(guān)指標(biāo)的變化,其面積和水平、垂直、最大直徑均顯著增大,且與青光眼的結(jié)構(gòu)和功能損害相關(guān)。Kwon等研究了78例半側(cè)中央或周邊視野缺損的POAG患者,結(jié)果顯示中央視野缺損患者的FAZ面積顯著大于周邊視野缺損患者,F(xiàn)AZ區(qū)域的規(guī)則程度以及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度則顯著下降,中央視野缺損半球的FAZ面積為(0.256±0.07)mm,顯著大于無視野缺損半球的(0.179±0.06)mm和周邊視野缺損半球的(0.184±0.07)mm,這表明FAZ形狀改變與中央視野缺損存在相關(guān)性,其區(qū)域面積則與缺損的嚴(yán)重程度相關(guān)。后續(xù)研究也表明,青光眼患者FAZ面積與黃斑及視盤旁血管密度呈負(fù)相關(guān),與視盤旁RNFL厚度和黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度呈負(fù)相關(guān)。Philip等則比較了剝脫性青光眼和POAG的FAZ區(qū)域,發(fā)現(xiàn)雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但前者的不規(guī)則度和周長更大,不同類型青光眼的FAZ指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。2
.3
.1
OCTA評估青光眼患者微循環(huán)的影響因素 既往研究發(fā)現(xiàn)高度近視會造成RPC血流密度下降,其在對青光眼的結(jié)構(gòu)研究中可能作為混雜因素存在,因而,研究者對近視患者進(jìn)行亞組分析和組間比較以明確其影響。Suwan等對近視和開角型青光眼進(jìn)行了組間比較,將OCTA的掃描區(qū)域限制在RNFL,發(fā)現(xiàn)血管密度呈現(xiàn)為對照組>近視組>青光眼組>青光眼合并近視組,組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,故考慮青光眼對RPC密度的影響大于近視。而也有研究結(jié)果表明,近視與否不改變RPC密度和對應(yīng)區(qū)域視野缺損的顯著相關(guān)性。Shin等研究了青光眼中視盤旁RNFL血管密度與視野平均光敏感度的關(guān)系,結(jié)果顯示合并高度近視的青光眼患者的血管密度比RNFL厚度與MD有更強(qiáng)的相關(guān)性,可作為監(jiān)測進(jìn)展的指標(biāo)。眼壓變化對血管密度的影響尚不明確。Mansouri等納入了青光眼患者86例86眼研究眼壓的日間波動對RPC密度的影響,結(jié)果顯示血管密度的日間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,但其變化與眼壓間無明顯相關(guān)性。為了進(jìn)一步探討眼壓變化對于視網(wǎng)膜微循環(huán)的改變,眼球外加壓、激光虹膜周邊打孔術(shù)及暗室俯臥試驗等誘導(dǎo)眼壓升高的干預(yù)措施被運用于相關(guān)研究中。Wang等研究顯示,激光虹膜周邊打孔術(shù)誘導(dǎo)的眼壓增加與RPC密度下降顯著相關(guān)。然而,并未在其他研究中發(fā)現(xiàn)眼壓變化與血管密度變化的相關(guān)性,可能與微循環(huán)在外界壓力釋放后具有較快的恢復(fù)速度有關(guān),這也體現(xiàn)了微循環(huán)的自適應(yīng)調(diào)節(jié)。而在誘導(dǎo)眼壓下降的干預(yù)措施中,Holló等曾報道了6例經(jīng)降眼壓藥物治療后的青光眼患者,降壓幅度>50%且治療后眼壓≤18 mmHg,結(jié)果顯示所有患者的視盤旁血管密度均增加,考慮高眼壓對視網(wǎng)膜的壓迫會導(dǎo)致盤周毛細(xì)血管的灌注下降。然而對于接受抗青光眼手術(shù)的患者,既往研究并未觀察到微循環(huán)改變與術(shù)后眼壓變化的相關(guān)性,可能與青光眼患者自適應(yīng)調(diào)節(jié)受損有關(guān)。因而,關(guān)于眼壓波動對于微循環(huán)的影響仍有待在正常人群中開展。
2
.3
.2
OCTA對青光眼的診斷價值 盡管目前有研究認(rèn)為微循環(huán)指標(biāo)的診斷價值小于RNFL厚度等結(jié)構(gòu)指標(biāo),但對于OCTA而言,視盤旁和黃斑區(qū)微循環(huán)指標(biāo)均能反映青光眼的視網(wǎng)膜微循環(huán)病變,且視盤旁可能價值更高。Chen等比較了OCTA檢測青光眼黃斑區(qū)和視盤旁微循環(huán)的作用,根據(jù)受試者工作特征曲線下面積,黃斑區(qū)與視盤旁血管密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與RNFL和GCL厚度相比差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義,但相關(guān)分析顯示視盤旁血管密度與視野MD有較強(qiáng)的相關(guān)性(r
=0.73),黃斑血管密度則呈中度相關(guān)(r
=0.59)。Richter等比較了黃斑區(qū)與視盤旁多個微循環(huán)指標(biāo),前者受試者工作特征曲線下面積均顯著小于后者,由于青光眼損害首先作用于視盤神經(jīng)纖維,且視盤旁微循環(huán)間接體現(xiàn)了全視網(wǎng)膜的血供,所以考慮其在青光眼診斷上的準(zhǔn)確性更高。視網(wǎng)膜微循環(huán)改變是青光眼的一項重要病理特征。OCTA可以對視網(wǎng)膜微循環(huán)提供量化的評價,其與目前青光眼損害的結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)相匹配,有較高的準(zhǔn)確性?,F(xiàn)有的OCTA研究表明,在青光眼的不同階段,視網(wǎng)膜微循環(huán)都會有不同程度的損害。但在目前的研究中,仍有問題尚待解決:(1)已有的研究表明,正常人群之間毛細(xì)血管網(wǎng)的解剖差異不顯著,但對于患者而言,特別是有黃斑水腫或視網(wǎng)膜萎縮的患者,由于其結(jié)構(gòu)改變,對于OCTA下不同的毛細(xì)血管網(wǎng)分層策略,目前仍無系統(tǒng)性的研究比較其差異;(2)目前的主流研究仍以橫斷面研究為主,考慮到疾病嚴(yán)重程度對微循環(huán)指標(biāo)的影響,需要更多對同組患者視網(wǎng)膜微循環(huán)改變的縱向觀察研究,進(jìn)一步明確其對疾病進(jìn)展監(jiān)測的敏感度,以及神經(jīng)損害和微循環(huán)損害的先后或因果關(guān)系。OCTA給視網(wǎng)膜微循環(huán)提供了更多高清晰度的圖像信息,相關(guān)研究結(jié)果將引起研究者對青光眼血管因素的重視,對于發(fā)病機(jī)制的研究有一定幫助,但其成為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)測手段仍有一定距離,仍需后續(xù)研究進(jìn)一步論證??傊?,青光眼患者的視網(wǎng)膜微循環(huán)改變與其特征性的RNFL受損和視野改變相關(guān),OCTA則為這方面的研究提供了新的技術(shù)手段。
利益沖突
所有作者均聲明不存在利益沖突