雷彬 陳柯

1.暨南大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 廣州 510000；

2.南方醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院海珠廣場院區(qū)兒童口腔科 廣州 510000

牙本質(zhì)發(fā)育不良Ⅰ型（dentin dysplasiatypeⅠ，DD-Ⅰ）是一種罕見的遺傳性牙本質(zhì)形成障礙疾病，為常染色體顯性遺傳病。其病因不明確，發(fā)病率1/100 000[1]。1920年，DD-Ⅰ被描述為“無根牙齒”[2]；一些學(xué)者[3]描述此情況為“異常情況的髓石”；此后，Shields等[4]將DD-Ⅰ分為Ⅰ型（DD-Ⅰ）和Ⅱ型（DD-Ⅱ），并對DD-Ⅰ作出如下描述：可累及乳恒牙，臨床上主要表現(xiàn)為牙冠外形色澤正常，偶見牙冠褐色變色，牙齒松動明顯，可伴自發(fā)性牙槽膿腫或囊腫。影像學(xué)檢查可見所有牙牙髓腔消失或呈“新月形”牙髓殘余，根短鈍或無牙根，非齲壞牙存在根尖透射影[5-6]。

DD-Ⅰ的發(fā)病機制仍未完全明確，臨床診斷及治療通常具有挑戰(zhàn)性，本文對近年來DD-Ⅰ的臨床分型及表現(xiàn)、致病基因、組織學(xué)特點、治療相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床診治該病提供一定的指導(dǎo)。

1 DD-Ⅰ型的臨床分型及表現(xiàn)

1973年，Shields等[4]最早將遺傳性牙本質(zhì)疾病分為2類：牙本質(zhì)發(fā)育不全（dentinogenesis imperfecta，DGI）和牙本質(zhì)發(fā)育不良（dentin dysplasia，DD）。DGI又可分為DGI-Ⅰ型、DGI-Ⅱ型、DGI-Ⅲ型。DD則可分為DD-Ⅰ和DD-Ⅱ型。DGI-Ⅰ型為成骨不全癥（osteogenesis imperfecta，OI）患者的牙齒表型，由編碼Ⅰ型膠原的2個基因（COL1A1、COL1A2）突變引起的。除DD-Ⅰ外，DD-Ⅱ、DGI-Ⅱ和DGI-Ⅲ都由牙本質(zhì)涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP）基因突變引起[7]。

1991年，一些學(xué)者[3]根據(jù)影像學(xué)特征將DD-Ⅰ的恒牙分為4型（圖1）。1）Ⅰa型：髓室完全閉塞，無牙根形成，根尖可見X線透射區(qū)域。2）Ⅰb型：單條水平新月形的牙髓殘留，牙根極短僅數(shù)毫米，無根管影像，根尖可見透射區(qū)域。3）Ⅰc型：2條水平新月形的牙髓殘留，牙根發(fā)育不完整，無根管影像，根尖有或無透射區(qū)域。4）Ⅰd型：髓腔及根管冠部可見橢圓形的牙髓結(jié)石，牙根長度正常，根尖無X線透射區(qū)域。根據(jù)此分類，DD-Ⅰ可能發(fā)生于牙齒發(fā)育的不同階段，越早發(fā)生，則牙髓閉塞和牙根發(fā)育不良越嚴(yán)重[8]。

圖1 DD-Ⅰ亞分類Fig 1 Sub-classification of DD TypeⅠ

鑒于DD-Ⅰ與DD-Ⅱ、DGI-Ⅱ和DGI-Ⅲ致病基因及臨床表現(xiàn)的不同，2015年，de La Dure-Molla等[9]提出新的分類：牙本質(zhì)發(fā)育不全（DSPP相關(guān)疾?。┖透垦辣举|(zhì)發(fā)育不良（DD-Ⅰ）。

臨床上，DD-Ⅰ主要表現(xiàn)為牙冠外形色澤正常，牙齒松動明顯，可伴自發(fā)性牙槽膿腫或囊腫等[8,10]。DD-Ⅱ的乳牙具有DGI-Ⅱ型特征，恒牙的牙髓呈薊管狀畸形，常含有牙髓結(jié)石，但大多數(shù)情況下，恒牙的形狀和顏色、牙根長度均正常[11-13]。DGI-Ⅰ表現(xiàn)為骨骼發(fā)育不良、牙齒呈半透明琥珀色且磨耗明顯，DGI-Ⅱ又稱遺傳性乳光牙本質(zhì)，牙齒表現(xiàn)為完全透明的琥珀色，DGI-Ⅲ牙齒則表現(xiàn)為多發(fā)性露髓、空殼狀的薄層牙本質(zhì)[7,14]。應(yīng)注意與伴有牙齒早脫的疾病相鑒別，如周期性中性粒細(xì)胞減少癥、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、乳頭狀瘤-左旋綜合征、磷酸酶缺乏癥和維生素D耐藥佝僂病等。

2 DD-Ⅰ型的致病基因

盡管DGI和DD都是遺傳性牙本質(zhì)疾病，但它們并不具有相同的致病基因[15]（表1）。除DD-Ⅰ型外，DGI和DD疾病的所有亞組均涉及DSPP基因突變[16]。近年來，學(xué)者在3個不同遺傳模式的DD-Ⅰ家系中發(fā)現(xiàn)了DD-Ⅰ的3個突變基因，分別是：膜泡分揀蛋白4B（vacuolar protein sorting 4B，VPS4B）、SPARC相關(guān)模塊鈣結(jié)合蛋白2（SPARCrelated modular calciumbinding protein2，SMOC2）、SSUH2基因[17]。

表1 遺傳性牙本質(zhì)疾病的致病基因Tab 1 Pathogenic genes of hereditary dentin disorders

2.1 VPS4B基因

VPS4B由位于18q21.33號染色體上的VPS4B基因編碼，是AAA蛋白家族[與多種細(xì)胞活性相關(guān)的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶]的成員[18]。VPS4B基因在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，包括牙髓組織。

人牙髓干細(xì)胞（human dental pulp stem cell，hDPSC）為未分化的間充質(zhì)細(xì)胞，可以分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞，從而分泌牙本質(zhì)基質(zhì)，hDPSC的正常分化對于牙本質(zhì)的發(fā)育和形成至關(guān)重要[19]。Pan等[20]的研究發(fā)現(xiàn)：VPS4B在小鼠磨牙胚牙髓細(xì)胞中高度表達(dá)，在hDPSC成牙細(xì)胞分化過程中表達(dá)顯著增加，VPS4B可通過Wnt-β-catenin信號通路調(diào)控hDPSC的增殖和牙本質(zhì)分化。

Yang等[16]采集來自中國北方的23名家族成員（包括10名DD-Ⅰ患者）外周血樣本，對所有受試者進(jìn)行全基因組測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：攜帶VPS4B突變基因的家族成員都有牙本質(zhì)發(fā)育不良表現(xiàn)，包括髓腔閉塞、牙本質(zhì)異常礦化和短鈍牙根等，確定了VPS4B為DD-Ⅰ的致病基因。Hu等[21]建立了敲除VPS4B基因的小鼠模型，分析這些小鼠牙齒和骨骼的表型，結(jié)果表明：敲除VPS4B純合子基因小鼠可產(chǎn)生DD-Ⅰ牙齒表型。

2.2 SSUH2基因

Xiong等[22]對來自中國南方的一個家族包括34名成員的14名DD-Ⅰ患者進(jìn)行基因測試，將導(dǎo)致DD-Ⅰ的基因位點定位到3p26.1、3p24.3，鑒定出3p26.1上SSUH2基因的錯義突變，結(jié)果表明：SSUH2可能是與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）或DSPP信號通路相關(guān)的重要上游調(diào)控因子，通過形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物并在細(xì)胞核中充當(dāng)伴侶蛋白，調(diào)控成牙本質(zhì)細(xì)胞和成釉細(xì)胞的分化和牙本質(zhì)發(fā)育。

2.3 SMOC2基因

SMOC2是富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）家族的一員，在胚胎發(fā)生和傷口愈合過程中高度表達(dá)，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移和血管活性生成[23]。SMOC2在牙齒發(fā)育中的具體機制尚未明確。

Bloch-Zupan等[24]報道了一個家族中有1例純合子突變體SMOC2，患者表現(xiàn)出與DD-Ⅰ牙類似的短根，為常染色體隱性遺傳。Alfawaz等[25]報道2個SMOC2突變家族，2個家族的患者除有短根的表現(xiàn)外，還有小牙、少牙、牙形態(tài)異常等表現(xiàn)。

3 DD-Ⅰ的組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)

組織學(xué)上，DD-Ⅰ患牙大多表現(xiàn)為冠部的牙本質(zhì)正常，其內(nèi)層牙本質(zhì)層較薄，更深層次的牙本質(zhì)管狀結(jié)構(gòu)排列混亂，無定型，髓腔出現(xiàn)大量發(fā)育不良牙本質(zhì)團(tuán)塊沉積等[26]。

Melnick等[27]對3名無親緣關(guān)系的DD-Ⅰ患者乳牙進(jìn)行光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡觀察，結(jié)果顯示：釉質(zhì)結(jié)構(gòu)正常，髓腔呈“新月形”且與釉質(zhì)牙骨質(zhì)界近平齊，牙本質(zhì)小管數(shù)量少、直徑??；根部牙本質(zhì)排列紊亂。

Toomarian等[8]對1名12歲的DD-Ⅰ患兒乳牙進(jìn)行組織學(xué)和顯微鏡檢查后發(fā)現(xiàn)：冠部表面的牙本質(zhì)正常，但髓腔被一種不尋常的鈣化物質(zhì)所破壞，更深層的牙本質(zhì)呈非典型的管狀。

2015年，Ye等[28]對一個家族4代的11名DD-Ⅰ成員的乳恒牙分別使用立體顯微鏡、光學(xué)顯微鏡、掃描和透射電子顯微鏡進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了6種新的表型變化：1）與正常乳牙對照組相比，牙本質(zhì)厚度較?。?）DD-Ⅰ釉質(zhì)結(jié)為光滑或扇形，但鱗狀結(jié)構(gòu)明顯大于對照組；3）釉質(zhì)附近出現(xiàn)淚滴狀陷窩；4）DD-Ⅰ牙可見無棒狀釉質(zhì)區(qū)，呈黑白橫紋狀；5）膠原纖維不規(guī)則。此研究進(jìn)一步證實了DD-Ⅰ可發(fā)生于乳恒牙。Da Rós Gon?alves等[29]對1例DD-Ⅰ患者的恒牙進(jìn)行常規(guī)組織學(xué)分析，結(jié)果顯示：釉質(zhì)-牙本質(zhì)交界處釉質(zhì)缺乏；冠部表面的牙本質(zhì)正常；髓腔見不尋常的鈣化物質(zhì)；深層牙本質(zhì)呈非典型管狀，管狀區(qū)無定形，組織不規(guī)則。

4 DD-Ⅰ的治療

4.1 常規(guī)治療

DD-Ⅰ常規(guī)治療方法包括齲齒充填、根管治療、根尖囊腫刮除、拔牙、種植、預(yù)防性涂氟治療等。治療的目的是盡可能長地保存牙齒，但由于牙根縮短，延長牙齒保留的預(yù)后較差，對于患兒乳牙拔除后的修復(fù)可考慮用覆蓋義齒維持咬合垂直高度，待成年后行種植牙修復(fù)。

Buchanan等[6]對1例DD-Ⅰ型（d亞型）患者的右下側(cè)切牙成功進(jìn)行根管治療，并給出建議：當(dāng)牙根足夠長，可以嘗試進(jìn)行根管治療時，不應(yīng)將拔牙作為DD-Ⅰ治療的首選。Krug等[5]對1例牙本質(zhì)發(fā)育不良伴根管鈣化和根尖牙周炎的患者成功地進(jìn)行3D導(dǎo)板引導(dǎo)根管治療，術(shù)后1年隨訪顯示：患牙根尖愈合良好。可見，計算機輔助導(dǎo)板技術(shù)可用于DD-Ⅰ類型的鈣化牙齒的根管治療，可有效防止根管治療的并發(fā)癥，使患牙得以保留。此外，也有一些報道描述了DD-Ⅰ根管治療成功的病例。

Pitak-Arnnop等[1]對1例DD-Ⅰ患者行種植治療和正頜手術(shù)，隨訪2年，患者牙齒無進(jìn)一步脫落。一些學(xué)者[30-31]對1例DD-Ⅰ患者成功進(jìn)行全口種植修復(fù)。Khandelwal等[32]對1例8歲的DD-Ⅰ患兒進(jìn)行全口義齒修復(fù)，3年后隨訪：患兒無任何不適，建議成年后再行種植修復(fù)。

Bespalez-Filho等[33]對1例11歲的患者進(jìn)行正畸治療，2年后隨訪，患者的錯畸形得到了解除，且無任何臨床不適。DD-Ⅰ患者是否可以考慮正畸治療，應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行，所有風(fēng)險應(yīng)明確告知患者和家屬。

4.2 其他治療

有學(xué)者對短根動物模型補充或敲除其致病因子開展了一系列實驗，可能會尋找到潛在治療策略。另有研究發(fā)現(xiàn)：在短根牙齒的牙周組織中觀察到持續(xù)的基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）活性，這表明可能需要進(jìn)行牙周重塑，以承受因牙根結(jié)構(gòu)短而增加的壓力負(fù)荷。

牙萌出是一個復(fù)雜的過程，其萌出依賴于破骨細(xì)胞的存在，通過牙槽骨形成萌出通路。在破骨細(xì)胞的形成中，降鈣素是破骨細(xì)胞發(fā)育以及骨吸收的內(nèi)源性抑制劑。破骨細(xì)胞表達(dá)特異性降鈣素受體，其激活導(dǎo)致破骨細(xì)胞發(fā)育和功能的抑制。通過對降鈣素機制的研究發(fā)現(xiàn)：從臨床角度來看，可以在患者的口腔黏膜中注射降鈣素以抑制骨吸收，進(jìn)而促進(jìn)牙根的形成，這可能對由于各種原因引起的短根癥患者具有一定的治療前景。

5 小結(jié)

本文就DD-Ⅰ的臨床分型及表現(xiàn)、致病基因、組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)特點及治療進(jìn)行了綜述，目前對DD-Ⅰ的研究主要集中在家族性和表型分析及分子機制研究上，對于其臨床治療的研究報道較少。DD-Ⅰ作為一種罕見的遺傳性牙本質(zhì)形成障礙疾病，其致病機制還未完全明確，該病可導(dǎo)致乳牙及恒牙的過早脫落，對患者的身心健康具有重大的影響。目前，還沒有特定的方法來治療DD-Ⅰ，其治療方案取決于患者的年齡、病情和癥狀的嚴(yán)重程度，早期診斷并開始有效的定期牙科治療可以幫助這些患者延遲牙齒過早的喪失。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。