吳迪 方朝暉

2型糖尿病性大血管病變是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，病變常累及腦動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、胸腹主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等體內(nèi)大動(dòng)脈及中動(dòng)脈[1]，其形成機(jī)制復(fù)雜，以內(nèi)皮功能障礙及由此導(dǎo)致的血管重塑、動(dòng)脈粥樣硬化、血管鈣化，缺氧誘導(dǎo)的血管舒張障礙為主要特征，可引起冠心病、外周血管疾病、卒中、頸動(dòng)脈狹窄、腎動(dòng)脈硬化等一系列血管病變[2]。丹蛭降糖膠囊屬于中藥制劑，主要用于糖尿病及并發(fā)癥的治療，作用廣泛。丹蛭降糖膠囊可抑制免疫炎癥反應(yīng)的激活，改善2型糖尿病患者體內(nèi)的血栓前狀態(tài)，改善頸動(dòng)脈中膜厚度，有效縮小頸動(dòng)脈斑塊面積從而減輕血管內(nèi)皮損傷[3-4]。亦有研究指出，丹蛭降糖膠囊可顯著抑制內(nèi)源性凝血途徑，改善體內(nèi)高凝狀態(tài)，調(diào)節(jié)脂代謝水平，并通過抑制AGEs-RAGE炎癥通路的激活防治2型糖尿病并發(fā)血管損傷[5-7]。達(dá)格列凈屬于SGLT-2抑制劑，相關(guān)研究表明[8]，達(dá)格列凈可抑制低度炎癥性反應(yīng)并降低炎癥趨化因子表達(dá)，減少動(dòng)脈斑塊炎性細(xì)胞的浸潤，對(duì)糖尿病伴心血管并發(fā)癥患者具有良好的治療效果。然而，對(duì)于兩者聯(lián)合用藥的情況尚不清楚，本次研究采用達(dá)格列凈聯(lián)合丹蛭降糖膠囊治療，探索兩藥聯(lián)用對(duì)糖尿病大血管病變患者臨床療效的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科于2019年1月至2020年4月期間收治的2型糖尿病性大血管病變患者84例，按照數(shù)字表法將其隨機(jī)分為兩組，每組42例。對(duì)照組年齡34～67歲，平均年齡(45.9±2.7)歲；男性19例，女性23例；病程2～8年，平均病程(4.1±0.4)年；研究組年齡34～69歲，平均年齡(45.8±2.1)歲；男性18例，女性24例；病程2～9年，平均病程(4.3±0.3)年。兩組患者在病程、性別、年齡等一般資料方面比較無差異(P>0.05)，具有可比性。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：2019AH-03)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者符合2型糖尿病臨床診斷[9]，且病程不小于3個(gè)月。(2)年齡18～70周歲。(3)具有以下情況之一：腦血管疾病：有腦卒中癥狀、體征，頭顱CT/MRI掃描有腦血管梗死病灶，或有明確的腦血管疾病病史者；高血壓病，具有明確冠心病病史或心電圖/動(dòng)態(tài)心電圖提示明顯心肌缺血/心肌梗死患者；外周血管有明顯缺血性病變癥狀，如缺血性疼痛，間歇性跛行，外周血管彩超顯示有動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，明顯的動(dòng)脈硬化斑塊或血栓形成[10]。自愿參與本次研究并在知情同意書上簽字。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并其他嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全的患者；(2)患者入組前一個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)手術(shù)或嚴(yán)重感染情況；(3)患者正接受胰島素、抗血小板聚集類藥物、他汀類藥物治療；(4)患者對(duì)于本次研究使用藥物存在過敏反應(yīng)；(5)患者存在精神障礙或溝通障礙。(6)妊娠糖尿病及哺乳期患者。

1.4 試驗(yàn)藥物

對(duì)照組：患者接受糖尿病健康教育，控制飲食及糖尿病運(yùn)動(dòng)療法基礎(chǔ)治療，并予以口服達(dá)格列凈(國藥準(zhǔn)字J20170040，批號(hào)：20180310，阿斯利康制藥有限公司)，10 mg，每日一次降糖治療，對(duì)于降糖效果不理想的患者可使用其他無抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。

研究組：患者接受丹蛭降糖膠囊治療，具體方案如下：在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，予以該組患者丹蛭降糖膠囊(安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑中心；ZL200310112845.1；組方：太子參、生地黃、牡丹皮、澤瀉、菟絲子、水蛭，輔料為糊精，劑型為膠囊，每瓶 50 粒，每粒 0.4 g)治療，口服，5粒/次，3次/天。兩組患者均接受為期12周的治療。

1.5 觀察指標(biāo)

根據(jù)中醫(yī)癥候改善情況對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行分析，氣陰兩虛證參照2002年《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，觀察證候：口渴喜飲，倦怠無力，多食易饑，頭暈頭痛，頭身困重，五心煩熱，溲赤便秘，胸悶心痛。持續(xù)發(fā)病、明顯不適者記3分，偶爾發(fā)病、時(shí)輕時(shí)重者記2分，癥狀輕微者記1分，無癥狀者記0分。各項(xiàng)癥狀評(píng)分之和為中醫(yī)證候積分。

1.6 檢測指標(biāo)

1.6.1 血糖指標(biāo)檢測 抽取患者清晨空腹血，采用葡萄糖測定試劑盒檢測患者空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)，以氧化酶法進(jìn)行測定，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin-A1c，HbA1c)水平，采用比色法進(jìn)行測定。

1.6.2 血脂指標(biāo)檢測 采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)兩組患者總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平進(jìn)行檢測。

1.6.3 代謝記憶指標(biāo)檢測 (1)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)檢測，取空腹靜脈血，采用離心處理獲得上清，轉(zhuǎn)速3000 r/分鐘，時(shí)間10分鐘，采用散射比濁法對(duì)CRP水平進(jìn)行檢測；(2)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)檢測，取制備好的血清樣本，采用放射免疫法對(duì)TNF-α進(jìn)行測定；(3)丙二醛(Malondialdehyde，MDA)檢測，取制備好的血清樣本，采用硫代巴比妥酸法進(jìn)行MDA檢測；(4)人晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)檢測，同樣取空腹血清樣本，采用AGEs試劑盒進(jìn)行AGEs水平檢測。本次研究所用試劑盒均由北京康源綠洲生物科技有限公司提供，且均嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行檢測。

1.7 臨床療效評(píng)定

參照2002年《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，根據(jù)患者治療前后中醫(yī)癥候記分計(jì)算中醫(yī)癥狀減少率，改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。癥狀、體征無明顯改善，改善率低于30%時(shí)為無效；癥狀、體征好轉(zhuǎn)，減少率在30%～70%之間為有效；癥狀、體征明顯改善，減少率大于70%為顯效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后研究組總體有效率為83.33%，對(duì)照組總體有效率為57.14%，研究組有效率高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組2型糖尿病性大血管病變患者治療前后療效比較

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者中醫(yī)證候積分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后中醫(yī)證候積分，與治療前相比，均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，研究組中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組2型糖尿病性大血管病變患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組患者治療前后HbA1c及FPG水平分析

治療前兩組患者HbA1c、FPG相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后HbA1c、FPG較前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，與對(duì)照組相比較，研究組HbA1c、FPG水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組2型糖尿病性大血管病變患者治療前后HbA1c及FPG水平對(duì)比

2.4 兩組患者治療前后TG、TC及LDL-C水平分析

治療前兩組患者TG、TC及LDL-C相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后TG、TC及LDL-C較前均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，與對(duì)照組相比較，研究組TG、TC及LDL-C水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 兩組2型糖尿病性大血管病變患者治療前后TG、TC及LDL-C水平對(duì)比

2.5 兩組患者治療前后CRP及TNF-α水平分析

治療前兩組患者CRP、TNF-α相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組患者治療后CRP、TNF-α較前均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，與對(duì)照組相比較，研究組CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表5 兩組2型糖尿病性大血管病變患者治療前后CRP及TNF-α水平對(duì)比

2.6 兩組患者治療前后MDA及AGEs水平分析

治療前兩組患者M(jìn)DA、AGEs相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組患者治療后MDA、AGEs較前均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，與對(duì)照組相比較，研究組MDA、AGEs水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表6。

表6 兩組2型糖尿病性大血管病變患者治療前后MDA及AGEs水平對(duì)比

2.7 安全性分析

兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)血常規(guī)、尿常規(guī)明顯異常指標(biāo)，無明顯不良反應(yīng)表現(xiàn)。

3 討論

糖尿病大血管病變屬于臨床常見糖尿病并發(fā)癥，屬中醫(yī)學(xué)消渴變證范疇，消渴病程遷延，患者正氣日衰，加重五臟柔弱，致使臟腑功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致氣血津液代謝、生成異常，痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物應(yīng)運(yùn)而生[12]。糖尿病大血管病變與多種因素有關(guān)，如年齡、吸煙、糖脂代謝異常、血壓等[13]。研究顯示[14]，糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病關(guān)鍵是高血糖“代謝記憶”的持續(xù)性損傷，高血糖是啟動(dòng)代謝記憶的關(guān)鍵，而AGEs-氧化應(yīng)激在代謝記憶啟動(dòng)中起到重要作用。因此，除密切監(jiān)測糖尿病患者血糖水平外，早期檢測炎癥指標(biāo)、血脂、氧化應(yīng)激以及AGEs水平同樣非常重要。

本次研究對(duì)兩組糖尿病患者治療前后血糖、HbA1c水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合丹蛭降糖膠囊具有更好的降糖效果，對(duì)控制HbA1c水平達(dá)標(biāo)具有較大意義。過往研究指出，丹蛭降糖膠囊可有效降低糖尿病大鼠模型血糖水平，對(duì)胰島B細(xì)胞凋亡起到抑制作用，促進(jìn)損傷胰島B細(xì)胞修復(fù)，對(duì)于糖尿病大鼠胰島素抵抗起到改善作用[15]。

糖尿病大血管病變的病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，已有文獻(xiàn)指出，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵，動(dòng)脈粥樣硬化患者存在CRP、TNF-α水平異常升高參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展，2型糖尿病伴有糖尿病大血管病變的大鼠CRP、TNF-α水平明顯高于無大血管病變大鼠[16-18]。CRP屬于機(jī)體炎癥反應(yīng)常用標(biāo)志物，CRP對(duì)于血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞增生可以起到誘導(dǎo)作用，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞向血管內(nèi)膜移動(dòng)，增加血管通透性，造成血管內(nèi)皮損傷[19]。大量炎癥因子、血小板、白細(xì)胞等聚集于損傷血管部位，形成附壁血栓，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。本次研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合丹蛭降糖膠囊治療降低患者CRP、TNF-α蛋白表達(dá)效果顯著，由此可認(rèn)為采用達(dá)格列凈聯(lián)合丹蛭降糖膠囊治療可對(duì)糖尿病大血管病變起到預(yù)防作用。

“代謝記憶”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)就包含AGEs-氧化應(yīng)激，已有報(bào)道指出[20]，在高血糖狀態(tài)下可增加機(jī)體內(nèi)AGEs水平，且水平受血糖高水平、蛋白質(zhì)半衰期、蛋白質(zhì)與血糖接觸時(shí)間等因素影響。AGEs與其受體結(jié)合，導(dǎo)致多種胞外基質(zhì)蛋白糖基化，在肝臟、腎臟、周圍神經(jīng)等靶器官聚集，增加機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。MDA為當(dāng)前臨床常用氧化應(yīng)激評(píng)估指標(biāo)，是由氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。曾有學(xué)者在研究中指出，ROS可造成內(nèi)皮細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸破壞，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，通過檢測MDA、ROS水平的方式可評(píng)估細(xì)胞氧化損傷程度[21]。本次研究僅對(duì)MDA水平進(jìn)行分析，因ROS極易受到外界環(huán)境的影響，如熱源、紫外線等因素均可導(dǎo)致ROS水平出現(xiàn)異常增加，降低數(shù)據(jù)參考價(jià)值。本次研究結(jié)果顯示，采用達(dá)格列凈聯(lián)合丹蛭降糖膠囊進(jìn)行治療，可以更好的控制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低因氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

丹蛭降糖膠囊中含生地、丹皮、太子參、水蛭、澤瀉、菟絲子等成分，其中太子參具有補(bǔ)益脾肺，益氣生津，生地清熱涼血，丹皮、水蛭活血通經(jīng)，破血逐瘀，澤瀉利水，滲濕，泄熱化脂，全方補(bǔ)通兼顧，陰陽和諧，寒溫平調(diào)，補(bǔ)不助邪，攻不傷正，共奏益氣養(yǎng)陰，化瘀活血之功?，F(xiàn)代研究表明，丹蛭降糖膠囊中含多種有效化學(xué)成分，可有效增強(qiáng)機(jī)體物質(zhì)代謝，太子參多糖可以降低甘油三酯和總膽固醇，抗氧化抗應(yīng)激及發(fā)揮心血管保護(hù)作用[22-23]。丹皮酚為丹皮有效成分，具有改善糖尿病大鼠血液粘稠度、抗血小板聚集、改善血流，改善血管內(nèi)皮功能的作用[24]。生地黃中所含苯乙醇類、黃酮類、紫羅蘭酮類、三萜類以及烯醚萜類等化合物具有改善血糖血脂水平、增強(qiáng)機(jī)體造血、改善異常的血液流變學(xué)及凝血系統(tǒng)指標(biāo)的功效，并對(duì)心血管疾病也有明顯的治療效果[25-26]。水蛭素具有改善血流變學(xué)、調(diào)節(jié)脂代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、糾正糖尿病血管病變慢性炎癥的作用[27]。通過對(duì)丹蛭降糖膠囊成分進(jìn)行分析進(jìn)一步證實(shí)丹蛭降糖膠囊在2型糖尿病大血管病變中的預(yù)防效果。

綜上所述，丹蛭降糖膠囊可有效降低血管內(nèi)皮炎癥因子CRP、TNF-α、MDA及AGEs表達(dá)，改善2型糖尿病患者血糖、血脂水平，調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，提高患者中醫(yī)癥狀改善率，提高患者生活質(zhì)量，對(duì)于2型糖尿病性大血管病變的發(fā)生起到一定的預(yù)防治作用。本次研究納入病例數(shù)量較少，觀測指標(biāo)缺乏明顯特異性，對(duì)丹蛭降糖膠囊干預(yù)糖尿病大血管疾病血管內(nèi)皮炎癥進(jìn)展整體認(rèn)識(shí)尚不充分，后續(xù)研究將開展多中心研究并進(jìn)一步完善觀測指標(biāo)，期待為丹蛭降糖膠囊干預(yù)糖尿病大血管疾病血管內(nèi)皮炎癥進(jìn)展提供更充分的證據(jù)。