黃佳欽 謝巍 曹云 張丹莉 雷筱菁 周雨帆 張梓寒 常靜玲

卒中后失語作為一種嚴重的獲得性語言功能障礙，是腦卒中后主要的功能障礙之一，研究顯示至少1/3的腦卒中患者會出現(xiàn)失語癥狀[1]。同時，由于語言溝通能力的缺失，卒中后失語常導(dǎo)致患者面臨情緒管理、社會關(guān)系處理和日常生活能力等多方面問題[2-3]，并增加中風(fēng)病患者的護理成本[4]。中醫(yī)藥得益于長期臨床實踐形成的傳統(tǒng)理論，在改善卒中后失語患者的語言功能方面具有優(yōu)勢，因此，傳統(tǒng)理論作為中醫(yī)藥診治疾病的基礎(chǔ)，完備的理論體系更是其發(fā)揮臨床療效的前提，然如何結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)闡釋中醫(yī)藥理論內(nèi)涵，客觀體現(xiàn)中醫(yī)經(jīng)典理論的科學(xué)性仍是目前亟待解決的關(guān)鍵問題?！澳X—腎—髓”理論作為中醫(yī)傳統(tǒng)經(jīng)典理論之一，在卒中后失語的辨證施治中發(fā)揮著重要作用。但如何結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探索中醫(yī)“腦—腎—髓”中“腎”“髓”“神”的理論內(nèi)涵，仍鮮有報道。因此，本文在系統(tǒng)梳理卒中后失語“腦—腎—髓”理論基礎(chǔ)上，圍繞神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)，以卒中后失語患者的HPA軸與神經(jīng)可塑性為核心，在理論層面深度挖掘了卒中后失語“腦—腎—髓”的現(xiàn)代內(nèi)涵，以期為具有傳統(tǒng)理論特色、臨床確有療效的中醫(yī)治法獲得更全面、更客觀的療效證據(jù)奠定理論基礎(chǔ)，最終從中西醫(yī)結(jié)合角度為卒中后失語的臨床治療與評價提供參考。

1 卒中后失語“腦—腎—髓”理論以“形”與“神”為核心

“形神合一”理論作為中醫(yī)學(xué)重要的學(xué)術(shù)思想之一，高度概括了人體生命活動與形態(tài)基礎(chǔ)之間的關(guān)系，強調(diào)機體在正常生理活動狀態(tài)下，“形”與“神”緊密聯(lián)系，互不分割。卒中后失語作為卒中后的主要功能障礙之一，古籍中用“風(fēng)懿”“癔痱”“喑痱”“風(fēng)喑”“舌喑”“言語謇澀”等術(shù)語進行描述，然未予系統(tǒng)論述。在生理上，腦為髓海，是語言產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，故腦及腦髓屬“形”的范疇，語言為人體大腦皮層高級功能體現(xiàn)，屬“神”的范疇，腦髓充沛是語言功能正常發(fā)揮的基礎(chǔ)[5]。腎與腦之間的關(guān)系也主要體現(xiàn)在“形”(結(jié)構(gòu))與“神”(功能)兩方面。在結(jié)構(gòu)上，《難經(jīng)·二十八難》與《靈樞·經(jīng)脈》從經(jīng)絡(luò)聯(lián)系上提示了“腎通于腦”的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。同時，《黃帝內(nèi)經(jīng)》又從精、髓的關(guān)系角度闡釋了“腎通于腦”的物質(zhì)基礎(chǔ)，指出腎藏先天之精，并主骨生髓，腦為髓海，腦之功能發(fā)揮有賴于腎精生髓以充腦。在功能上，《素問·靈蘭秘典論篇》記載“腎者,作強之官,伎巧出焉”，與腦之思維、精神相關(guān)，此外，腎藏精，精舍志，進一步提示人體精神活動與腎精充養(yǎng)于腦有關(guān)[6]。在病理上，卒中后失語的病位在腦、腎，其病性以腎虛為本，風(fēng)、痰、火、瘀為標(biāo)，病機為諸邪相合，毒邪內(nèi)生，腦竅閉阻，腦髓敗壞，神失所養(yǎng)，從而發(fā)為本病。因此，卒中后失語的發(fā)病以“形”“神”概之，圍繞腎精、腦髓、語言三者的關(guān)系，可概括為腎精虧虛、腦竅閉阻、腦髓敗壞等“形”損日久，導(dǎo)致“神”的失調(diào)，繼而語言功能出現(xiàn)障礙，亦即“無形則神無以生”“形謝則神滅”的具體體現(xiàn)。

2 卒中后失語大腦結(jié)構(gòu)與功能的可塑性賦予了“髓”與“神”新的理論內(nèi)涵

卒中后失語患者的功能恢復(fù)影響因素多而復(fù)雜，其中包括年齡、教育程度、Barthel指數(shù)評分和卒中亞型等[7]，但其病理機制多與腦卒中后左側(cè)大腦半球病灶周圍和(或)右側(cè)大腦半球進行語言處理任務(wù)時的神經(jīng)可塑性受到限制相關(guān)[8]。神經(jīng)元再生以及突觸的可塑性改變是神經(jīng)可塑性主要的兩種方式，而突觸可塑性又包括結(jié)構(gòu)和功能兩方面[9]。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在包括神經(jīng)可塑性在內(nèi)的一系列神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)保護功能中是必需的，其表達的正常與否和神經(jīng)可塑性密切相關(guān)[10]。系統(tǒng)綜述研究亦發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因多態(tài)性與卒中后患者的語言預(yù)后有關(guān)[11]。因此，卒中后失語患者語言康復(fù)過程可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性機制有關(guān)。

由上可知，神經(jīng)可塑性作為卒中后失語語言功能修復(fù)的重要機制，包含神經(jīng)元再生、突觸結(jié)構(gòu)與功能恢復(fù)兩方面，與中醫(yī)學(xué)的“髓”與“神”具有異曲同工之妙，腦髓作為神主導(dǎo)生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，腦髓有余，方能腦神得養(yǎng)，神明則形安，腦神充沛則形體得以靈活駕馭。神經(jīng)可塑性機制中神經(jīng)元與突觸結(jié)構(gòu)屬人體形態(tài)基礎(chǔ)，與中醫(yī)“髓”“形”的內(nèi)涵相符，而突觸功能屬生命活動體現(xiàn)，則與“神”的內(nèi)涵相符。神經(jīng)元再生與突觸結(jié)構(gòu)的修復(fù)是語言等神經(jīng)認知功能正常發(fā)揮的載體與前提，而突觸功能的恢復(fù)作為神經(jīng)功能的重要表現(xiàn)，與卒中后語言功能康復(fù)效果密切相關(guān)[12]，這與中醫(yī)學(xué)“形神合一”中注重結(jié)構(gòu)與功能、物質(zhì)與活動、形體與精神相統(tǒng)一的傳統(tǒng)理念一致，進一步闡明了中醫(yī)學(xué)“形為神之宅，神為形之主”的“形”“神”互相依存的關(guān)系。隨著神經(jīng)影像學(xué)的日益發(fā)展，多種先進腦成像技術(shù)得以應(yīng)用于卒中后失語語言功能評價，如集高分辨率三維T1加權(quán)MRI(high resolution three-dimension T1-weighted structure MRI, 3D-T1)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)、彌散張量成像技術(shù)(diffusion tensor imaging, DTI)于一體的多模態(tài)MRI技術(shù)與事件相關(guān)電位(event-related potential, ERP)技術(shù)等，實現(xiàn)了卒中后失語大腦結(jié)構(gòu)與功能的精準定量、定位分析，為卒中后失語神經(jīng)可塑性機制的“髓”(結(jié)構(gòu))與“神”(功能)評價提供客觀評價證據(jù)。因此，以評價反觀治療，在卒中后失語患者的康復(fù)過程中更應(yīng)關(guān)注“形神同調(diào)”的重要性，注重神經(jīng)元再生、突觸結(jié)構(gòu)修復(fù)與突觸功能恢復(fù)的結(jié)合統(tǒng)一，為形成具有中醫(yī)特色的現(xiàn)代卒中后失語康復(fù)方法提供新的思路，并圍繞結(jié)構(gòu)與功能兩方面觀察卒中后失語患者神經(jīng)可塑性的激活，探索卒中后失語康復(fù)的“形神”機制。綜上，以“髓”“神”為總綱，整合現(xiàn)代科學(xué)評價技術(shù)，基于中醫(yī)“形神合一”經(jīng)典理論進一步闡釋卒中后失語患者語言康復(fù)的神經(jīng)可塑性機制，具有一定的臨床與科研價值，豐富了卒中后失語傳統(tǒng)理論的現(xiàn)代內(nèi)涵，并為臨床治療卒中后失語提供理論指導(dǎo)。

3 HPA軸功能的紊亂可能是卒中后失語“腎虛為本”的病理基礎(chǔ)

腦卒中作為一種機體損傷，將引起機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，激活HPA軸，從而促進皮質(zhì)醇的分泌增加[13]，然而長期高水平的皮質(zhì)醇則具有神經(jīng)毒性，并影響疾病預(yù)后[14-15]。此外，HPA軸的異常激活及激素的水平與腦卒中病灶部位、病灶大小[16]及病情預(yù)后[17]均存在相關(guān)性。同時，語言與壓力、情緒之間的關(guān)系逐漸被重視[18-19]，而HPA軸作為生理應(yīng)激系統(tǒng)，亦逐步應(yīng)用于成人失語癥應(yīng)激水平檢測的研究當(dāng)中[20]。Laures-Gore J等[21]也證實了失語癥患者存在皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)的異常及HPA軸功能的紊亂。糖皮質(zhì)激素受體在海馬體與前額葉皮質(zhì)中廣泛分布，兩種結(jié)構(gòu)在語言功能中均具有重要地位[22-23]，這些研究發(fā)現(xiàn)也進一步證實了糖皮質(zhì)激素能夠影響語言系統(tǒng)。因此，在應(yīng)激反應(yīng)與情緒壓力的共同作用下，卒中后失語患者HPA軸功能將發(fā)生變化，并與疾病進展密切相關(guān)，故分析卒中后失語患者HPA軸激素分泌水平有望成為疾病評估與預(yù)后評價的重要參考指標(biāo)。

中醫(yī)學(xué)理論認為腎精虧虛，腦髓生化乏源，導(dǎo)致髓減神消，是卒中后失語的發(fā)病根本。腎精作為腦髓生化的主要來源，一則年老久病而腎精虧虛，精損無以生髓，二則風(fēng)、痰、火、瘀邪氣的產(chǎn)生亦與腎精虧虛相關(guān)[24]，諸邪相合，蘊結(jié)成毒，敗壞腦髓。由此可見，腎虛在卒中后失語的發(fā)病中起到了關(guān)鍵性的作用?，F(xiàn)代有學(xué)者認為HPA軸功能變化與中醫(yī)學(xué)中的腎臟生理、病理關(guān)系密切[25]。動物實驗發(fā)現(xiàn)腎虛證大鼠存在著HPA軸的功能異常[26]，而腎之功能正常發(fā)揮有賴于腎中陰陽調(diào)和，進一步的研究亦表明腎陽虛大鼠存在著HPA軸功能的低下[27]，與之相反，腎陰虛則常與其功能亢進相關(guān)[28]。因此，中醫(yī)學(xué)腎臟陰陽失調(diào)與HPA軸的功能異常相對應(yīng)，為今后從客觀角度證明中醫(yī)腎中陰陽關(guān)系提供研究思路。許多研究亦證實了補腎藥物對腎虛證動物模型的HPA軸具有干預(yù)作用[29-30]。其中唐璐等[31]證明了地黃飲子可通過改善腦卒中大鼠HPA軸功能發(fā)揮腦血管保護作用。上述研究進一步通過以藥測證方式揭示了HPA軸紊亂與腎虛證存在著相關(guān)性。由此提示，卒中后失語患者HPA軸功能的紊亂可能為其腎虛本質(zhì)?；谝陨侠碚撎剿鳎P者認為在卒中后失語中，腎精虧虛與HPA軸功能紊亂相對應(yīng)，而髓海不足、腦神失養(yǎng)則可能與疾病神經(jīng)可塑性機制相關(guān)聯(lián)，進而猜測卒中后失語患者語言功能的損傷、恢復(fù)可能與HPA軸介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性機制之間存在密切的聯(lián)系。

4 HPA調(diào)控的神經(jīng)可塑性機制可作為卒中后失語腎精不足，髓減神消的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵

既往研究發(fā)現(xiàn)HPA軸作為腦卒中后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要應(yīng)激表現(xiàn)，該通路激活引起的糖皮質(zhì)激素分泌可直接或間接影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[32]，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的翻譯、加工、轉(zhuǎn)運及分泌等過程[33]。在由小鼠海馬細胞建立的神經(jīng)元樣細胞中，糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后可調(diào)控腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因序列以達到抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA表達的作用[34]。同時，體外研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素也能夠使海馬神經(jīng)元中依賴于促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素受體1的環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化增加[35]，進而影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成及神經(jīng)突觸功能[36]。因此，HPA軸可能通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控腦卒中后的神經(jīng)可塑性，其關(guān)鍵作用體現(xiàn)在過度分泌的糖皮質(zhì)激素下調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，從而對神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生負面影響。

注：腎虛精虧，腦髓敗壞，元神失養(yǎng)為卒中后失語關(guān)鍵病機。卒中后失語患者HPA軸功能紊亂為腎虛的病理基礎(chǔ)，而其神經(jīng)可塑性機制可從結(jié)構(gòu)與功能詮釋中醫(yī)的“髓”與“神”。HPA軸功能的紊亂通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化等過程影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成、轉(zhuǎn)運和分泌，進而導(dǎo)致神經(jīng)可塑性下降，此發(fā)病機制可能是卒中后失語關(guān)鍵病機的現(xiàn)代內(nèi)涵。

以上神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)機制與中醫(yī)學(xué)卒中后失語“腦—腎—髓”理論具有高度相關(guān)性。腎虛相關(guān)的HPA軸功能異常具有介導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控神經(jīng)可塑性的作用，而神經(jīng)可塑性包含中醫(yī)“髓”與“神”兩方面。因此，在病理上，腎精虧虛，腦髓不足，腦神失養(yǎng)的病機理論充分詮釋了卒中后失語發(fā)生過程中腎精—腦髓—腦神之間的關(guān)系，而HPA軸功能紊亂導(dǎo)致神經(jīng)可塑性下降的機制亦從神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)機制闡釋了疾病關(guān)鍵病機過程。同時，在治療上，糾正HPA軸功能紊亂以激活神經(jīng)可塑性恢復(fù)的療效機制，體現(xiàn)了卒中后失語補腎以填精，益髓以醒神的中醫(yī)治則內(nèi)涵。綜合上述理論與實驗研究，筆者認為以HPA軸調(diào)控的神經(jīng)可塑性機制闡述“腦—腎—髓”理論指導(dǎo)下的卒中后失語關(guān)鍵病機及治法具有一定的科學(xué)理論依據(jù)，并賦予了卒中后失語中醫(yī)“腦—腎—髓”理論現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵，為今后探索中醫(yī)理論的科學(xué)證據(jù)奠定理論基礎(chǔ)。

5 基于HPA軸—神經(jīng)可塑性機制的卒中后失語“腦—腎—髓”理論臨床應(yīng)用前景

卒中發(fā)生早期腎精虧虛，腦髓生化無源，抑或是毒邪內(nèi)生，毒損腦髓，最終均導(dǎo)致腦竅閉阻，神失所養(yǎng)而致病，故醒神開竅，佐以扶正是臨床早期治療卒中后失語的治療法則。至恢復(fù)期，腦髓空虛，神明受損，而病邪仍在，此期雖有正邪相爭之局面，但正氣虧虛為本，仍當(dāng)以“益髓醒神”為主。又腦髓之充養(yǎng)以腎中先天之精為基礎(chǔ)，故治療上亦應(yīng)不忘補腎益精，方能起到補先天以資后天的作用。

針刺在卒中后失語的臨床治療上具有一定的潛力，已有研究發(fā)現(xiàn)針刺對神經(jīng)突觸可塑性具有調(diào)節(jié)作用，是研究針刺作用機制的切入點之一[37]。同時，研究發(fā)現(xiàn)針灸治療亦可通過調(diào)整HPA軸功能以改善抑郁模型大鼠情緒低落、快感缺失等行為[38]，為針刺調(diào)“神”提供了客觀證據(jù)。而以針刺調(diào)理腦、腎進而治療腦病的機制則以經(jīng)絡(luò)學(xué)說為基礎(chǔ)，首先強調(diào)膀胱經(jīng)、督脈與腦在經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上密切聯(lián)系，生理、病理上又相互影響。故以補腎、益髓、醒神為原則的針刺方案可能是提高針灸治療腦病效應(yīng)的有效途徑。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，于“腦—腎—髓”理論指導(dǎo)下的“益髓醒神”針刺方案可顯著改善卒中后失語患者的語言功能[39]，該法以醒神為綱，益髓為本，開竅為要，最終達到補養(yǎng)腎精、調(diào)暢氣血、養(yǎng)神明志的效果。同時，本團隊進一步結(jié)合功能磁共振技術(shù)，從結(jié)構(gòu)與功能兩方面探索了“益髓醒神”針刺方案干預(yù)卒中后失語的腦網(wǎng)絡(luò)機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方案結(jié)構(gòu)上刺激雙側(cè)白質(zhì)纖維束修復(fù)，而功能上則增強左側(cè)語言相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)間的功能連接[40]，為該方案調(diào)節(jié)卒中后失語的神經(jīng)可塑性機制提供客觀影像學(xué)證據(jù)。因此，基于臨床確有療效的“益髓醒神”針刺方案，進一步集成神經(jīng)影像學(xué)、分子生物學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)，更客觀、全面地探索針刺治療卒中后失語的干預(yù)機制，為中醫(yī)針刺療效的科學(xué)性提供依據(jù)，具有重要的臨床與科研意義。

6 小結(jié)

綜上所述，“形神合一”理論指導(dǎo)下的卒中后失語“腦—腎—髓”理論從生理、病理全面論述了卒中后失語的發(fā)生與發(fā)展，其發(fā)病以腎虛為本，風(fēng)、痰、火、瘀邪氣為標(biāo)，腦竅閉阻，腦髓敗壞，腦神失養(yǎng)為病機要點。針對卒中后失語關(guān)鍵病機，本課題組前期已形成成熟、規(guī)范的“益髓醒神”針刺方案，并初步探索發(fā)現(xiàn)了該方案具有提高卒中后失語神經(jīng)可塑性的作用。然而如何基于“腦—腎—髓”理論，整合神經(jīng)影像學(xué)、分子生物學(xué)等多項技術(shù)，更全面揭示“益髓醒神”針刺方案干預(yù)卒中后失語HPA軸調(diào)控下的神經(jīng)可塑性機制，有待進一步探索。本文通過探討HPA軸功能調(diào)控與神經(jīng)可塑性機制激活的相關(guān)性，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡釋了卒中后失語“腦—腎—髓”理論中“腎”“髓”“神”三個關(guān)鍵點及其關(guān)系的科學(xué)內(nèi)涵，為臨床探索卒中后失語的發(fā)病機制與療效機制提供新的思路，亦為未來該領(lǐng)域的研究提供理論基礎(chǔ)與支撐。