田曉光 陳武 徐琨 劉曉芳

(1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院超聲科，山西 太原 030001)

卵圓孔是胎兒發(fā)育所必需的一個生命通道，出生后發(fā)生閉合，若3歲以上未完全融合，則將遺留的裂隙樣通道稱為卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)，一般認為成年人PFO的發(fā)生率為25%[1]。近年來越來越多的研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，PFO伴發(fā)的右向左分流(right to left shunt，RLS)可能與不明原因腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛以及頭暈等病變有關(guān)。經(jīng)食管超聲心動圖聲學(xué)造影(contrast transesophageal echocardiography，cTEE)被認為是檢測PFO-RLS的金標(biāo)準(zhǔn)[4]，但由于是半侵入性檢查且患者痛苦，不適用于PFO的篩查。作為非侵入性檢查，經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)及對比增強經(jīng)顱多普勒(contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD)可作為PFO的篩查方法，但對診斷PFO的可靠性仍然存在爭議[5-6]。本研究旨在比較cTTE、cTCD檢測PFO的效果，從而探索一種更經(jīng)濟、更可靠的篩查方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年10月—2021年6月因偏頭痛、不明原因腦卒中、頭暈和短暫性腦缺血發(fā)作就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，臨床高度懷疑PFO的92例患者為研究對象，其中，男性48例，女性44例，年齡18～65歲，平均年齡(42.1±14.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均接受cTTE、cTCD和cTEE三項檢查；(2)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顳窗閉合；(2)cTCD、cTTE圖像質(zhì)量不清晰；(3)無法配合標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動作；(4)穿刺血管條件差，無法完成彈丸注射。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 儀器與方法

1.2.1 cTEE

使用PHILIPS EPIQ 7C或CVx彩色多普勒超聲診斷儀，X7-2t或X8-2t探頭，頻率為2～7 MHz。所有患者均接受咽部局部麻醉(鹽酸達克羅寧膠漿)10 min。探頭進入后，在患者作嘔反應(yīng)緩解、平靜之后，指導(dǎo)其練習(xí)Valsalva動作。經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)取90 °雙心房水平切面，彩色多普勒觀察房間隔卵圓窩處有無分流信號。隨后，采用改良激活生理鹽水微泡造影劑(8 mL生理鹽水+1 mL自體血+1 mL空氣)，用三通開關(guān)連接后，來回快速推注>20次，使三者充分混合，觀察Valsalva動作后左心腔內(nèi)微泡顯影情況。當(dāng)彩色多普勒信號或造影劑微泡從卵圓孔穿過時，可證實PFO的存在(圖1a，1b)。

1.2.2 cTTE

使用PHILIPS EPIQ 7C或CVx彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1探頭，頻率為1～5 MHz。造影操作同cTEE，優(yōu)化圖像，選取四腔心切面，觀察Valsalva動作后左心腔內(nèi)微泡顯影情況(圖1c)。右心房內(nèi)造影劑充分顯影后，在3個心動周期內(nèi)左心觀察到微泡稱為cTTE3，若在5個心動周期內(nèi)左心觀察到微泡稱為cTTE5，分別觀察二者相對于cTEE的敏感性、特異性、陰性似然比(negative likelihood ratio，-LR)和誤診率。

1.2.3 cTCD

使用DOPPLER BOX經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(德國DWL公司)，探頭頻率為2.0 MHz，監(jiān)測大腦中動脈，監(jiān)測深度為45～55 mm?；颊呷⊙雠P位，于Valsalva動作下，將激活生理鹽水彈丸式迅速注入左肘靜脈(3 s內(nèi))，觀察并記錄大腦中動脈的頻譜，監(jiān)測1 min結(jié)束操作(圖1d)。微泡數(shù)量分級雙側(cè)標(biāo)準(zhǔn)為[7]：0級，0個微栓子，無分流；Ⅰ級，1～10個微栓子，少量分流；Ⅱ級，11～25個微栓子，中量分流；Ⅲ級，>25個微栓子，大量分流。比較cTCD檢測PFO陽性與陰性組的半定量分級結(jié)果，根據(jù)半定量分級結(jié)果確定cTCD檢測PFO的截斷值，分別觀察各截斷值相對于cTEE的敏感性、特異性、-LR和誤診率。

注:a,cTEE顯示造影劑微泡從卵圓孔穿過;b,TEE顯示彩色多普勒信號從卵圓孔穿過;c,cTTE顯示左心腔內(nèi)大量造影劑微泡;d,cTCD顯示大腦中動脈內(nèi)造影劑微泡信號。圖1 cTEE、TEE、cTTE及cTCD檢查PFO聲像圖

以上所有操作均由2名高年資超聲醫(yī)師及1名護士配合完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 本研究cTEE檢查結(jié)果

cTEE作為診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究92例疑似PFO的患者中，81例PFO為陽性(偏頭痛40例、不明原因腦卒中25例、頭暈13例和短暫性腦缺血發(fā)作3例)；11例患者PFO為陰性(偏頭痛5例、不明原因腦卒中3例、頭暈2例和短暫性腦缺血發(fā)作1例)。

2.2 cTTE檢測PFO的效果

cTTE3、cTTE5相對于cTEE的敏感性、特異性、-LR和誤診率見表1。以cTTE3作為檢測PFO陽性的截斷值時，敏感性為52%，特異性為90%，-LR為59%，誤診率為10%。以cTTE5為檢測PFO陽性的截斷值時，敏感性為64%，特異性為80%，-LR為44%，誤診率為20%。

表1 cTTE檢測PFO的有效性

2.3 cTCD檢測PFO的效果

92例患者中PFO陽性與陰性組cTCD檢查的半定量分析結(jié)果見表2。這兩組的半定量分級結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且在Ⅱ級和Ⅲ級之間差異較大。當(dāng)以半定量分級≥Ⅱ級作為截斷值時，其檢測PFO的敏感性為76%，特異性為73%，-LR為36%，誤診率為27%；以半定量分級為Ⅲ級作為截斷值，以上各值分別為49%、90%、55%和9%，見表3。

表2 cTCD檢測PFO(+)與PFO(-)兩組患者半定量分級比較

表3 cTCD檢測PFO的有效性

2.4 cTTE與cTCD聯(lián)合應(yīng)用診斷PFO的效果

cTTE與cTCD作為篩查手段，cTTE5和cTCDⅡ敏感性分別高于cTTE3、cTCDⅢ，cTTE3、cTCDⅢ特異性分別高于cTTE5、cTCDⅡ。以cTTE5+cTCDⅡ作為檢測PFO陽性的截斷值，其敏感性、特異性、-LR和誤診率分別為69%、91%、34%和9%；以cTTE3+cTCDⅢ作為檢測PFO陽性的截斷值，其敏感性、特異性、-LR和誤診率分別為32%、100%、68%和0，見表4。cTTE與cTCD聯(lián)合應(yīng)用特異性均得到提高，其中cTTE3+cTCDⅢ有著更高的特異性及低誤診率，而cTTE5+cTCDⅡ相比其來說，敏感性更高。

表4 cTTE聯(lián)合cTCD檢測PFO的有效性

3 討論

PFO與多數(shù)腦血管疾病的發(fā)生具有較為密切的聯(lián)系[2-3]。原因可能是深呼吸、劇烈咳嗽或做Valsalva動作時，右房舒張末壓短暫性增高，使血栓、空氣、脂肪及血管活性物質(zhì)等從靜脈循環(huán)通過未閉卵圓孔RLS進入動脈循環(huán)。據(jù)統(tǒng)計，不明原因腦卒中患者中PFO的患病率遠高于正常健康人群[8]。PFO的檢出問題日益成為臨床研究的熱點，cTEE作為診斷PFO-RLS的金標(biāo)準(zhǔn)，可從解剖形態(tài)結(jié)構(gòu)方面為經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)保駕護航，但在其檢查過程中，患者普遍會覺得不舒服，甚至可能會引起食管穿孔、聲音麻痹等嚴重并發(fā)癥[9]。對于食管靜脈曲張、Barrett食管、咽喉癌、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征或有嚴重出血風(fēng)險的患者，在臨床工作中，尋找一個可靠的替代方案是很重要的。

cTTE和cTCD具有簡單、無創(chuàng)和低成本等優(yōu)點，目前大多數(shù)醫(yī)院開展了這兩項檢查，但檢查的可靠性仍然存在爭議。有研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，右心房造影劑充分顯影后，cTTE檢查在3或5個心動周期內(nèi)左心系統(tǒng)觀察到微泡與PFO密切相關(guān)。因此，本研究在3個心動周期內(nèi)左心觀察到微泡稱為cTTE3，在5個心動周期內(nèi)左心觀察到微泡稱為cTTE5，比較二者檢測PFO的有效性。本研究顯示，5個心動周期內(nèi)左心觀察到微泡用來檢測PFO陽性的敏感性為64%，高于3個心動周期內(nèi)，左心系統(tǒng)微泡的出現(xiàn)可能會受到Valsalva動作后左右心房之間的壓力差及未閉卵圓孔的隧道長度的影響，因此，微泡通過PFO的時間可能不同，3或5個心動周期內(nèi)左心是否出現(xiàn)微泡也有不同，可能較長的心動周期可以獲得更多的信息。而3個心動周期內(nèi)左心出現(xiàn)微泡用來檢測PFO陽性的特異性高于5個心動周期，原因可能是PFO多發(fā)生在Valsalva動作結(jié)束的瞬間[12]，張力期體循環(huán)增加的血容量在釋放期瞬間回流入右心房，右房舒張末壓一過性增高，3個心動周期內(nèi)左心若無微泡出現(xiàn)，則陰性的可能性更大。

cTCD也是檢測PFO-RLS的良好替代方案，特別是本研究中cTCD半定量分級≥Ⅱ級具有較高的敏感性。本研究中，cTTE5與cTCDⅡ單獨檢測PFO具有高敏感性，二者相比敏感性、特異性均無統(tǒng)計學(xué)意義，cTTE3與cTCDⅡ單獨檢測PFO具有高特異性，但二者相比敏感性、特異性均無統(tǒng)計學(xué)意義。這個結(jié)果表明cTTE和cTCD檢測PFO可能具有相同的價值。這可能與本研究中兩項檢查的截斷值劃分有關(guān)。為此，將兩種檢查進一步聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)特異性得到明顯提高，尤其將cTTE檢查3個心動周期內(nèi)與cTCD半定量分級Ⅲ級作為PFO陽性的截斷值聯(lián)合應(yīng)用，即cTTE3+cTCDⅢ，其特異性為100%，誤診率為0，同Yang等[13]的研究結(jié)果基本一致。然而，就敏感性而言，聯(lián)合應(yīng)用后敏感性反而相比單獨檢查時有所下降，分析其原因主要為cTTE與cTCD二者聯(lián)合應(yīng)用同時陽性才認為檢測PFO陽性，即為串聯(lián)試驗，彼此之間為“和”的關(guān)系，降低敏感性的同時提高了特異性。聯(lián)合應(yīng)用作為金標(biāo)準(zhǔn)cTEE的一種良好替代方案，特異性的明顯提高表明聯(lián)合應(yīng)用兩項檢查對懷疑PFO的腦血管事件患者具有關(guān)鍵的濾過功能。因此，單就敏感性而言，單獨檢查更為重要，敏感性高意味著檢出陽性患者的能力高，有助于排除相應(yīng)的疾病。因此，對于不明原因腦卒中、偏頭痛、頭暈及短暫性腦缺血發(fā)作等高度懷疑PFO的患者，更需要傾向考慮特異性，而如果只是臨床篩查，則傾向考慮敏感性。在實際臨床工作中，必須全面考慮上述各項方法，使患者得到更“個體化”的診療。

本研究的局限性：(1)在cTTE檢查中，只考慮了右心房造影劑充分顯影后3或5個心動周期之內(nèi)的患者，但也有極少數(shù)PFO患者造影劑微泡可能出現(xiàn)在5個心動周期之后；(2)超聲醫(yī)師在評估PFO-RLS中，檢查圖像由肉眼識別，可能會出現(xiàn)遺漏；(3)各項檢查中Valsalva動作對于右房舒張末壓升高的程度可能難以保持完全一致，可能會造成結(jié)果的偏倚。

綜上，cTTE與cTCD單獨應(yīng)用對PFO的篩查具有較高的臨床參考價值。兩種方法聯(lián)合應(yīng)用均可以提高PFO診斷的特異性，尤其是cTTE3+cTCDⅢ聯(lián)合應(yīng)用。