熊群 董劍廷 楊昂

(1.中山大學附屬中山醫(yī)院心臟中心，廣東 中山 528400；2.中山大學附屬中山醫(yī)院核磁共振室，廣東 中山 528400)

轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變(transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA)是由轉甲狀腺素蛋白異常折疊形成不可溶的淀粉樣物質沉積在心肌細胞外間質而導致的一類進行性加重的限制性或浸潤性心肌病[1]。根據(jù)有無轉甲狀腺素蛋白的基因突變，ATTR-CA可分為突變型ATTR(mutant ATTR，ATTRm)和野生型ATTR(wild type ATTR，ATTRwt)[2]。早期人們對該疾病的認識程度較低，導致該病的診斷率較低，誤診率較高，甚至認為是一種罕見病[3]。近年來隨著人們對該疾病的認識加深以及無創(chuàng)診斷影像學的發(fā)展，ATTR-CA的檢出率逐漸升高。在臨床上診斷為退行性主動脈瓣狹窄和射血分數(shù)保留性心力衰竭的患者中，分別有16%和17%的病因為淀粉樣蛋白物質沉積[4]。淀粉樣蛋白持續(xù)沉積可加速心臟功能與結構障礙，大部分ATTR-CA患者在確診時心功能降低，心臟結構亦顯著改變，致使預后不良，平均中位生存時間為31～57個月[5]。因此，早期明確診斷并啟動治療，對改善患者預后具有重要意義。

目前，ATTR-CA的診斷依賴于病理活檢和影像學評估[4]。影像學評估手段主要包括超聲心動圖、心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)和核素顯像等。其中，CMR作為一種無創(chuàng)無輻射的影像學檢查方法，可提供全面的、多參數(shù)的心臟結構和功能評估，也可以辨別異常的心肌組織，比如充血、水腫、壞死和纖維化等，成為評價心臟的形態(tài)、功能及心肌活性的理想技術。既往研究[6]提示，CMR可早期識別淀粉樣變心肌結構及功能的異常，已證明在檢測心肌纖維化方面有良好效能，為診斷、危險分層及預后評估提供重要信息。現(xiàn)對CMR用于評估ATTR-CA的研究進展進行綜述。

1 常規(guī)CMR檢查

CMR在總結經(jīng)胸超聲心動圖評估心功能的基礎上，進一步發(fā)展更新許多不同的成像序列，可提供全面的、準確的、多參數(shù)的心臟功能和結構評估[7]。

在心臟結構評價方面，傳統(tǒng)認為ATTR-CA心臟結構變化常表現(xiàn)為室壁對稱性增厚且無心室內徑增大、左心室質量增加。一項研究[8]表明，室間隔不對稱增厚(包括“乙狀”室間隔肥厚及反曲率室間隔肥厚)更為多見，且室間隔厚度增加與淀粉樣蛋白在室間隔的直接沉積相關。CMR可準確地反映室間隔肥厚類型，結合心電圖QRS波群低電壓、99 mTc焦磷酸鹽核素顯像[心肌攝取2～3級或1 h定量心臟與對側肺比(H/CL ratio)>1.5]等可與肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)相鑒別[9]。

在心臟功能評價方面，ATTR-CA患者早期多表現(xiàn)為舒張功能障礙，且被證明為心力衰竭的早期標志[10]。目前廣泛使用容積-時間曲線評估心室舒張功能[11]。容積-時間曲線可反映整個心動周期心室的相對體積變化，舒張功能障礙與峰值充盈率降低和峰值充盈時間延長有關[12]。隨著病情的不斷進展，晚期也可合并收縮功能障礙[13]。此外，射血分數(shù)是目前臨床公認的評價心功能的指標[14]。Martinez-Naharro等[15]的一項研究表明，與ATTRwt相比，ATTRm患者在診斷時射血分數(shù)下降更為常見，這可能反映了ATTRm患者在診斷時已進入疾病晚期階段。

另外，CMR特征性追蹤使用標準穩(wěn)態(tài)自由進動成像技術對心肌的運動和應變進行測量，是反映早期收縮功能障礙更敏感的指標。心肌應變是一種敏感的形變指標，定義為纖維長度自舒張末期的相對變化，即舒張末期和收縮末期心肌纖維長度(環(huán)向、縱向和徑向)之差除以舒張末期的長度，并以百分比表示，可代表心臟的收縮能力[16]。由于淀粉樣蛋白在不同時期沉積的部位不同，故心肌的節(jié)段性異常可能與疾病的進展有關。在疾病早期，淀粉樣蛋白最易沉積于患者心內膜下，而心內膜下心肌以縱向走行為主，因此早期最易發(fā)生心肌縱向應變異常。Williams等[17]研究發(fā)現(xiàn)在心臟淀粉樣變(cardiac amyloidosis，CA)患者中存在明顯的“相對心尖保留”模式，即與心尖部相比，基底部和中部的縱向應變力下降幅度更大，基底部與心尖部應變梯度增大；進一步的研究表明，相對應變比值[心尖部/(基底部+中部)]能在一定程度上鑒別CA和左心室肥厚相關疾病如HCM和Anderson-Fabry病(受試者操作特征曲線下面積=0.66，95%CI0.55～0.76)。Pandey等[18]研究發(fā)現(xiàn)，基底部徑向應變值在區(qū)分CA與心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)陰性的正常對照組時，可獲得較高的敏感性(82.1%)和特異性(82.9%)。當基底部徑向、周向和縱向應變任一參數(shù)出現(xiàn)異常時，診斷模型的敏感度可增加至89.3%；而當三個參數(shù)均異常時，特異度亦可為88.6%。CMR特征性追蹤易于操作，并能提供多維、負荷獨立的心肌收縮力信息，且不依賴于釓造影劑，因此適用于腎功能不全的患者。

2 淀粉樣蛋白負荷定性及定量檢測

2.1 LGE

ATTR-CA患者LGE顯像特征為淀粉樣蛋白沉積區(qū)域高信號。因淀粉樣蛋白在心肌細胞外的沉積浸潤，導致心肌細胞外間隙擴大，釓對比劑在受累區(qū)域的停留時間和分布范圍較正常區(qū)域延長和擴大，通過反轉恢復序列抑制正常心肌的信號，最終在圖像上表現(xiàn)為高信號。利用相位敏感反轉恢復序列(phase sensitive inversion recovery sequence，PSIR sequence)，可避免當心肌彌漫性浸潤時出現(xiàn)的心肌內信號不能被抑制歸零、難與鄰近的血池相區(qū)分的情況，使得LGE具有更強的可重復性及準確性。LGE分為無強化、心內膜下強化和跨壁型強化三種類型，ATTR-CA最初表現(xiàn)為彌漫性心內膜下強化，在疾病的后期可以表現(xiàn)為跨壁型強化[15]。圖1是中山大學附屬中山醫(yī)院1例ATTR-CA患者的LGE圖像資料，圖中可見彌漫透壁化并心房壁強化。LGE的分布有別于整體心內膜層的非缺血性心肌病，因此LGE可用于鑒別其他類型心肌疾病[19]。除此之外，LGE模式也可能有助于區(qū)分CA中ATTR-CA與免疫球蛋白輕鏈型心臟淀粉樣變(immunoglobulin light chain cardiac amyloidosis，AL-CA)兩個亞型。Dungu等[20]的一項研究表明在CA患者中，跨壁型LGE在ATTR-CA中更為普遍，且研究中全部的51例ATTR-CA患者存在右心室LGE，其發(fā)生比例明顯高于AL-CA患者，提示右心室LGE有區(qū)分ATTR-CA和AL-CA的潛力，該差異考慮與ATTR-CA患者右心室室壁增厚有關。同時，CA患者出現(xiàn)的LGE的跨壁型強化被證明是全因死亡率的獨立預測因子(HR=4.1，95%CI1.3～13.1，P<0.05)[19]。由于釓造影劑被證明與腎源性系統(tǒng)性纖維化相關，并可能導致急性造影劑腎病，故LGE顯像禁用于重度腎功能不全[腎小球濾過率估算值<30 mL/(min·1.73 m2)]患者[10]。

圖1 四腔心平面(左)和短軸面(右)LGE序列

2.2 T1標測技術和細胞外容積定量

T1標測技術即縱向弛豫時間定量成像技術。目前臨床常用的標測序列包括改進的Look-Locker序列，縮短的MOLLI序列及飽和恢復單次采集序列。此前，CA患者的淀粉樣蛋白負荷需要通過心肌活檢來評估，而Native T1和細胞外容積(extracellular volume，ECV)是最近出現(xiàn)的無創(chuàng)的、可定量評估淀粉樣蛋白沉積負荷的指標[21]。Native T1是指注射造影劑之前的T1測值，該技術不使用釓造影劑，適用于重度腎功能不全的患者。圖2為本院另1例患者的短軸位T1 mapping，檢查者通過在圖像中勾勒室間隔區(qū)域(綠色框線區(qū)域)，即可計算室間隔的平均Native T1值為1 158.82 ms。Native T1對組織結構及成分的變化很敏感[10]。研究[22]表明，與無心臟受累的系統(tǒng)性淀粉樣變性患者相比，CA患者的Native T1明顯增加，提示Native T1可能隨著心臟淀粉樣蛋白浸潤而增加。一項納入了868例疑似CA患者的研究[23]發(fā)現(xiàn)，Native T1診斷CA的敏感性和特異性分別為85%和87%，且當Native T1>1 164 ms時，Native T1的陽性預測值為98%，提示Native T1具有一定的診斷性能。

圖2 短軸位T1 mapping

與Native T1不同，ECV為造影劑注入前后根據(jù)心肌及血池的T1值計算所得的衍生指標[ECV=(1-血細胞比容)×(ΔR1心肌/ΔR1血池)，其中ΔR1=1/T1造影后-1/T1造影前]。圖3為本院1例患者造影前后的短軸位T1 mapping，檢查者在圖像中分別勾勒室間隔區(qū)域(黃色細線區(qū)域)及血池部位(黃色粗線區(qū)域)，根據(jù)上述公式計算即可獲得ECV值為60%。既往研究[24]發(fā)現(xiàn)，ECV與心臟室壁厚度相關(r=0.655，P<0.001)，能反映細胞外淀粉樣蛋白的沉積。而且ECV不易受掃描機器、掃描技術和取樣部位等因素的影響，具有更高的重復性，是一個潛在的無創(chuàng)性淀粉樣負荷指標，可用于早期診斷和疾病監(jiān)測[21，24]。正常人的ECV為22%～28% ，而CA患者常超過40%，且在LGE和常規(guī)臨床檢查發(fā)現(xiàn)高?；颊咝呐K受累之前即可升高，是早期反映疾病的標志物之一，具有良好的診斷準確性，且與疾病的嚴重程度相關[21]。Martinez-Naharro等[21]發(fā)現(xiàn)，ECV與CA患者的死亡率顯著相關，是評估其預后的獨立預測因子(HR=1.106，95%CI1.011～1.209，P<0.05)。ECV也與LGE密切相關，但與LGE相比，ECV可以定量測算淀粉樣蛋白浸潤程度，因此具備動態(tài)觀察疾病發(fā)展的潛力[25]。既往針對接受化療的CA患者的研究[26]提示，ECV可隨心臟淀粉樣蛋白的消退而下降，提示其還可作為治療效果的評價指標。目前，ECV有望代替心肌活檢和組織化學分析成為新型的檢測心肌淀粉樣蛋白沉積負荷的影像學指標。ECV的計算需要在行CMR檢查時獲取當日血細胞比容，且依賴于釓造影劑的應用，與CMR-LGE一樣，不適用于重度腎功能不全[腎小球濾過率估算值<30 mL/(min·1.73 m2)]的CA患者[22]。

圖3 短軸位強化前后T1 mapping及ECV計算

3 彌散張量成像

心肌微結構對心室結構、形態(tài)和整體收縮功能至關重要。近年來，彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)逐漸應用于心臟疾病的檢查中，其通過研究水分子在組織中的擴散特性，無需使用造影劑對比，即可獲得平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)和部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)等參數(shù)，用于反映心肌組織的結構及排列[27]。MD即水分子單位時間內擴散運動的范圍，可間接反映心肌細胞的堆積程度，低MD表示緊密堆積；FA即彌散的各向異性部分與彌散張量總值的比值，取值為0～1，可反映心肌細胞排列的走向，低FA表明心肌細胞排列紊亂[7]。DTI已用于描述高血壓病、擴張型心肌病、心肌梗死和梗阻性肥厚型心肌病患者心臟顯微結構的改變[28-30]。在評估CA時，DTI可對心肌的三維微結構進行顯微分型，并通過檢測心肌的微結構來評估有無淀粉樣蛋白浸潤及浸潤程度[31]。Gotschy等[31]研究提示，與健康人群相比，CA患者的MD和FA有顯著差異，且CA患者的MD、FA分別與Native T1、ECV呈顯著正相關。上述研究表明，MD和FA可能同ECV一樣具有潛在的診斷及評估預后能力。Khalique等[32]研究表明，與HCM患者相比，CA患者收縮期FA顯著下降，MD顯著上升，提示該檢查序列可用于兩種疾病的鑒別。然而，AL-CA和ATTR-CA中，CMR-DTI 參數(shù)是否存在特異的分型模式目前尚未明確；淀粉樣蛋白浸潤和異常蛋白的直接心臟毒性對心肌結構的影響及其對擴散特性的潛在影響也有待進一步研究。此外，CMR-DTI成像耗時長，需要足夠的屏氣時間，對被檢查者的心肺功能有一定要求，且心臟舒張收縮過程中存在著正常的心肌生理性應變，該心肌應變可影響FA和MD，導致檢測參數(shù)的誤差[33]。故目前CMR-DTI在臨床上仍有一定的使用限制。

4 結語

CMR擁有全面、多參數(shù)的序列，可準確評估ATTR-CA結構及功能變化，其心肌組織定性序列在早期診斷及評估預后方面的運用也日益廣泛。CMR的進步使得人們在日常臨床實踐中對ATTR-CA有了更多的認識，在描述和理解疾病機制方面起著關鍵作用。希望未來CMR技術能得到進一步發(fā)展，獲得更多的研究數(shù)據(jù)驗證，以豐富人們對CMR和疾病之間關系的理解，并促使ATTR-CA診治流程的不斷優(yōu)化，使更多患者獲益。

志謝本文所列圖片資料均來自中山大學附屬中山醫(yī)院的患者影像學資料，已征得患者知情同意作為本文示意圖，所有圖片均不包含患者個人信息。感謝所有為本文提供影像學資料參考的患者