張 驍，宗剛軍

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)主要發(fā)病機制是由于多種原因?qū)е鹿跔顒用}粥樣斑塊不穩(wěn)定，斑塊易損甚至發(fā)生破裂，誘發(fā)急性血小板聚集形成血栓，冠狀動脈分支內(nèi)發(fā)生完全或不完全堵塞[1]。因此，穩(wěn)定冠狀動脈易損斑塊，防止斑塊破裂是治療ACS的重要策略之一[2]。有研究顯示，他汀類藥物不僅可調(diào)節(jié)血脂，而且減輕斑塊局部炎癥反應(yīng)，具有較好的穩(wěn)定斑塊作用[3]，故目前多項臨床指南均將他汀類藥物作為治療ACS的基礎(chǔ)藥物之一。臨床研究證實，小劑量或常規(guī)劑量他汀類藥物對改善冠狀動脈易損斑塊療效不顯著，同時存在較大的個體差異，因此建議對ACS病人予以雙倍劑量的他汀類藥物治療[4]。膽固醇吸收抑制劑依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅能使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達(dá)標(biāo)，同時可改善冠心病病人預(yù)后[5]。本研究分析雙倍劑量他汀類聯(lián)合依折麥布對ACS病人冠狀動脈易損斑塊的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年6月在我院就診的ACS病人120例，其中男69例，女51例，年齡(57.5±8.8)歲。隨機分為對照組和觀察組，各60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)關(guān)于急性冠脈綜合征的診治指南(2014修訂版)[6]確診為ACS；年齡≤75歲；按要求接受定期隨訪，臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在重度心力衰竭、心源性休克、室性心律失常等心臟疾??；合并嚴(yán)重肝、腎、肺等重要臟器功能不全；急性感染性疾病及晚期腫瘤等；對本研究中使用的阿托伐他汀及依折麥布等藥物過敏或不能耐受。所有病人或家屬均簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會審核。

1.2 治療方法 所有病人均遵照臨床指南要求，入院即刻予以口服負(fù)荷劑量的氯吡格雷(賽諾菲萬安特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130083)600 mg及阿司匹林(德國拜耳制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130078)300 mg，并接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)或急診溶栓治療，同時給予綜合藥物治療，包括抗凝、控制血壓、降糖、改善微循環(huán)。每日口服阿司匹林、氯吡格雷、單硝酸異山梨酯、美托洛爾(倍他樂克)等，予以依諾肝素鈉注射液(商品名：克賽，賽諾菲萬安特公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H20100484)皮下注射進(jìn)行抗凝治療。對照組予以阿托伐他汀(商品名：立普妥，美國輝瑞公司生產(chǎn))每次10 mg，每晚1次口服；觀察組予以阿托伐他汀每次20 mg，每晚1次口服，依折麥布(商品名：益適純，美國默沙東公司生產(chǎn))每次10 mg，每日1次口服。兩組療程均為12個月。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組治療后采集晨起空腹肘靜脈血5 mL，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive proteins，hs-CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平。各指標(biāo)ELISA試劑盒均購自美國Sigma公司，操作流程按照說明書進(jìn)行。應(yīng)用全自動生化儀檢測兩組總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C水平。

1.4 冠狀動脈斑塊CT值 應(yīng)用64排雙源螺旋CT(購自德國西門子醫(yī)療設(shè)備公司)對病人術(shù)后進(jìn)行冠狀動脈CT檢查。指導(dǎo)病人進(jìn)行屏息訓(xùn)練，檢查前心率<70次/min且節(jié)律整齊，若病人心率>70次/min，予以口服倍他樂克片25 mg，同時予以硝酸甘油0.5 mg舌下含服。病人取仰臥位，以5 mL/s速度靜脈注射碘海醇(通用電氣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H200000593)100 mL，從胸廓至膈面進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，電流900 mA，螺距0.25，重建層厚0.6 mm，間距0.4 mm。采集CT掃描原始圖像，隨機取最大密度投影重建圖像的4個點，分別測量CT值，取平均值。易損斑塊定義為CT值<60 Hu，混合斑塊CT值為60～129 Hu，硬質(zhì)斑塊CT值為≥130 Hu。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 所有ACS病人接受12個月治療后評定臨床療效[3-4]，顯效：病人心肌缺血癥狀基本消失，心電圖基本正常；有效：病人心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，程度改善，心電圖ST段或T波改善；無效：病人心肌缺血癥狀無改善，甚至惡化，心電圖異常改變無變化。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 預(yù)后及隨訪 所有ACS病人出院后均隨訪12個月，隨訪間隔為2個月，記錄主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生例數(shù)，并計算發(fā)生率。MACE主要指出院后新發(fā)生的心肌梗死、頑固心絞痛及心源性猝死等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較(見表1)

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療后各項血清學(xué)指標(biāo)比較 與對照組比較，觀察組hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、TC和LDL-C水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療后各項血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療后斑塊CT值及斑塊性質(zhì)比較 與對照組比較，觀察組冠狀動脈斑塊CT值較高(P<0.05)。兩組斑塊性質(zhì)存在顯著差異，觀察組易損斑塊比例降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療后斑塊CT值及斑塊性質(zhì)比較

2.4 兩組臨床療效及MACE發(fā)生率比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組，MACE發(fā)生率低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效及MACE發(fā)生率比較

2.5 預(yù)后影響因素的多元Logistic回歸分析 以隨訪12個月MACE發(fā)生情況為因變量，將年齡、體質(zhì)指數(shù)、既往病史、吸煙史、斑塊性質(zhì)、血清學(xué)指標(biāo)為自變量，應(yīng)用多元Logistic回歸進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，雙倍劑量他汀類聯(lián)合依折麥布治療是ACS病人隨訪MACE發(fā)生的保護(hù)因素(OR=0.243，P=0.032)，易損斑塊是危險因素(OR=2.982，P=0.046)。詳見表5。

表5 預(yù)后影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討 論

有研究顯示，與冠狀動脈管腔狹窄程度相比，斑塊穩(wěn)定性預(yù)測冠心病病人發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險較為準(zhǔn)確[7]。ACS病人心肌急性缺血程度與冠狀動脈狹窄程度不一致，部分ACS病人冠狀動脈僅為輕中度狹窄，由于斑塊不穩(wěn)定，易損斑塊更易導(dǎo)致冠狀動脈急性血栓形成，誘發(fā)急性冠狀動脈缺血事件，是心源性猝死的重要病因之一[8-9]。易損斑塊是公認(rèn)的具有較強誘發(fā)血栓傾向的關(guān)鍵因素，因此，臨床治療ACS的方法之一為提高斑塊穩(wěn)定性，將易損斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定斑塊，對改善ACS病人預(yù)后，降低MACE發(fā)生率具有重要的臨床意義。

易損斑塊主要特點是纖維帽較薄，存在大脂核，病灶免疫炎癥反應(yīng)明顯，有效降低循環(huán)LDL-C與TC水平，減輕斑塊局部免疫炎癥反應(yīng)是穩(wěn)定易損斑塊的主要治療策略[10]。多項研究顯示，他汀類藥物不僅能有效降低血清TG與LDL-C水平，并且可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，下調(diào)斑塊炎癥反應(yīng)水平，有效減輕纖維帽被分解破壞[11-12]。多項大規(guī)模隨機對照試驗顯示，早期使用他汀類藥物能有效改善冠心病病人預(yù)后，因此，ACS病人應(yīng)早期、強化使用他汀類藥物[5，13]。依折麥布是近年來臨床應(yīng)用的新型三羥基三甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過選擇性抑制空腸黏膜對膽固醇吸收，抑制肝內(nèi)HMG-CoA還原酶活性，有效發(fā)揮調(diào)脂作用[14]。臨床研究顯示，他汀類與依折麥布聯(lián)合具有抑制TC、LDL-C合成與吸收的雙重作用，有效確保血脂達(dá)標(biāo)，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，改善易損斑塊穩(wěn)定性[15-16]。

中國ACS他汀強化降脂研究(CHILLAS)顯示，ACS病人盡管按照指南接受常規(guī)劑量他汀降脂治療，但LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為30%左右[9]，建議增加他汀類藥物劑量以強化降脂效果。隨著他汀類藥物劑量的加大，肝損害及橫紋肌溶解風(fēng)險增加，臨床研究者提出適量增加他汀類藥物劑量聯(lián)合依折麥布，能有效發(fā)揮協(xié)同降低LDL-C的作用[17-18]。本研究分析比較我院應(yīng)用不同調(diào)脂藥物方案治療ACS的臨床資料，為選擇適合的調(diào)脂治療策略提供循證依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TC及LDL-C低于對照組，與既往研究結(jié)果[19]一致。觀察組經(jīng)過12個月治療后，hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α等免疫炎性因子水平降低，提示雙倍劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療能有效抑制免疫炎癥反應(yīng)，可能是斑塊穩(wěn)定性提高的重要機制之一。治療12個月后隨訪，觀察組冠狀動脈斑塊CT值高于對照組，根據(jù)斑塊CT值分類觀察組易損斑塊比例較低，硬質(zhì)斑塊比例較高，提示觀察組斑塊穩(wěn)定性改善，斑塊破裂的可能性降低。觀察組臨床療效較好及MACE發(fā)生率低，證實雙倍劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布能有效改善病人預(yù)后。進(jìn)一步Logistic回歸分析結(jié)果顯示，易損斑塊是ACS病人預(yù)后的危險因素，雙倍劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療方案能有效改善預(yù)后。

綜上所述，雙倍劑量他汀類聯(lián)合依折麥布治療能較好地穩(wěn)定ACS病人冠狀動脈斑塊，臨床療效顯著，改善預(yù)后。本研究僅通過循環(huán)檢測因子濃度低，推測斑塊局部免疫炎癥反應(yīng)輕，直接證據(jù)有待進(jìn)一步臨床及實驗動物模型研究確定，同時本研究樣本量有限，因此研究結(jié)果還需要大樣本、前瞻性、綜合對照的臨床試驗驗證。