(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)二科，河南 鄭州 450052)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的發(fā)生與腸黏膜通透性增加、腸道菌群失調(diào)等有關(guān)[1]，其在我國的發(fā)病率約為4%，且近年來呈上升趨勢[2]。目前臨床上多采用美沙拉嗪或美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液對UC進(jìn)行治療[3]，但研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用美沙拉嗪的臨床效果并不理想[4]，美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液灌腸的療效優(yōu)于單純口服美沙拉嗪，但停藥后仍存在復(fù)發(fā)情況[5]。有研究指出，腸道菌群失衡為UC的發(fā)病機(jī)制之一[6]。培菲康為雙歧桿菌三聯(lián)活菌散，是臨床中較為常用的益生菌制劑，可促進(jìn)腸道生物屏障功能恢復(fù)，從而有助于改善UC患者的臨床癥狀[7]。但將培菲康與美沙拉嗪及康復(fù)新液三者聯(lián)合應(yīng)用是否可以增強(qiáng)UC患者的臨床療效，仍待進(jìn)一步探究。本研究采用隨機(jī)對照的方法，探討培菲康聯(lián)合美沙拉嗪片及康復(fù)新液治療UC的療效及安全性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取本院2018年4月—2020年5月門診或住院的UC患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②近3個(gè)月未接受過培菲康或美沙拉嗪或康復(fù)新液藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有腸穿孔、腸梗阻或惡性腫瘤者；②有消化道手術(shù)史者；③重度或緩解期UC者；④對本研究所用藥物有過敏史者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥存在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能異常、糖尿病等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；⑦伴有血液疾病者；⑧伴感染性疾病者。將所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組，每組各48例。其中對照組男27例，女21例；平均年齡(41.57±7.25)歲；平均病程(3.17±0.42)年；入院時(shí)體溫(37.2±0.3)℃；病情程度輕度27例，中度21例；病變部位直腸25例，乙狀結(jié)腸23例。聯(lián)合組男25例，女23例；平均年齡(44.37±7.95)歲；平均病程(3.32±0.51)年；入院時(shí)體溫(37.3±0.4)℃；病情程度輕度26例，中度22例；病變部位直腸27例，乙狀結(jié)腸21例。兩組患者一般資料比較差異均無顯著性(P>0.05)。本研究已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：201802-016)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組采用美沙拉嗪+康復(fù)新液治療，美沙拉嗪片(黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20103359，規(guī)格：0.25 g×24片)，每次2片，每天3次，餐前1 h口服，連續(xù)1個(gè)月；康復(fù)新液(四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z51021834，規(guī)格：100 mL/瓶)30 mL加入到150 mL生理鹽水中，加熱至37 ℃后進(jìn)行灌腸，每次30 min，2天1次，連續(xù)1個(gè)月。聯(lián)合組采用培菲康+美沙拉嗪+康復(fù)新液治療：培菲康(雙歧桿菌三聯(lián)活菌散，上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g)，每次420 mg，每天2次，飯后30 min溫水口服，連續(xù)1個(gè)月；美沙拉嗪片及康復(fù)新液的用法用量均同對照組。對于兩組患者中伴有發(fā)熱者，均采取物理方式進(jìn)行降溫。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1兩組患者發(fā)熱消退時(shí)間及治療前后部分指標(biāo)臨床癥狀評(píng)分 記錄兩組患者治療前與治療1個(gè)月后每天大便次數(shù)及便血、腹瀉及腹痛等臨床癥狀，連續(xù)記錄3 d。參考文獻(xiàn)[9]進(jìn)行量化分級(jí)評(píng)分：大便次數(shù)為每天1～2、3、4～5、≥6次分別評(píng)為0、1、2、3分；便血：無為0分，少量為1分，明顯為2分，大量為3分；腹瀉：無為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分；腹痛：無為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。同時(shí)每天早晚各測量一次體溫(間隔6～8 h)，以腋溫<37 ℃為發(fā)熱消退，記錄兩組患者發(fā)熱消退時(shí)間。

1.3.2兩組患者臨床療效指標(biāo) 兩組患者治療結(jié)束后，依據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》中UC相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)對臨床療效進(jìn)行判定[8]。

1.3.3兩組患者治療前后血清炎性因子水平 分別于治療前和治療1個(gè)月后采集兩組患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，采用免疫透射比濁法檢測血清中超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。

1.3.4兩組患者治療期間不良反應(yīng)指標(biāo) 觀察兩組患者整個(gè)治療期間不良反應(yīng)(惡心嘔吐、頭痛等)發(fā)生情況，并計(jì)算總不良反應(yīng)發(fā)生比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2或校正χ2檢驗(yàn)，等級(jí)分布的資料比較采用等級(jí)秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者發(fā)熱消退時(shí)間及治療前后臨床癥狀評(píng)分比較

聯(lián)合組以及對照組患者發(fā)熱消退時(shí)間分別為(1.03±0.21)和(1.35±0.24)d，兩組比較差異有顯著性(t=6.952，P<0.05)；治療后兩組患者各臨床癥狀評(píng)分較治療前均下降，差異具有顯著意義(t=13.829～22.375，P<0.05)，聯(lián)合組患者治療前后各癥狀評(píng)分差值均高于對照組，差異具有顯著性(t=7.048～9.921，P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者的臨床療效比較

聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有顯著性(Z=5.418，P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較(分，Tab.1 Comparison of clinical symptom scores before and after treatment between the two groups of patients

表2 兩組患者的臨床療效比較[例(χ/%)]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients [n(χ/%)]

2.3 兩組患者治療前后血清中炎性因子水平比較

治療后兩組患者血清中IL-8、hs-CRP及TNF-α水平均低于治療前，差異具有顯著性(t=9.644～17.662，P<0.05)；聯(lián)合組患者血清中各炎性因子水平治療前后差值均大于對照組，差異有顯著性(t=8.643～9.527，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中炎性因子水平比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment between the two groups of patients

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)指標(biāo)比較

治療期間，聯(lián)合組患者中惡心嘔吐2例,頭痛4例，不良反應(yīng)發(fā)生比例為12.50%；對照組患者惡心嘔吐2例,頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生比例為8.33%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比例進(jìn)行比較，差異無顯著性(P>0.05)。

3 討 論

UC發(fā)病原因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、腸道菌群、機(jī)體免疫功能及炎性因子的平衡等因素均有關(guān)系[10-11]。UC病情長，且易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者可導(dǎo)致下消化道出血、腸穿孔，甚至結(jié)腸息肉癌變，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。目前，臨床上對UC主要采用氨基水楊酸制劑治療[12-13]，但效果不甚理想。尋求更為有效的治療方法，對UC患者有著十分重要的意義。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組發(fā)熱消退時(shí)間較對照組顯著縮短，且治療后大便次數(shù)、便血、腹瀉及腹痛的臨床癥狀評(píng)分下降幅度均顯著大于對照組，臨床療效明顯高于對照組，提示培菲康聯(lián)合美沙拉嗪片及康復(fù)新液治療，可有效減輕UC患者的臨床癥狀，增強(qiáng)治療效果。培菲康是由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及腸球菌三種益生菌組成的生物制劑，口服后其可附著于腸黏膜，可直接補(bǔ)充腸道有益菌，促進(jìn)腸道正常菌群的恢復(fù)，維持菌群平衡，從而對腸道屏障進(jìn)行重建[14-15]；美沙拉嗪片可減少白三烯及前列腺素的分泌，抑制氧自由基的形成及炎性遞質(zhì)的釋放，有抗炎止痛的作用[16]；康復(fù)新液中含有多元醇及多種肽類，有去腐生肌及通利血脈的作用，通過灌腸給藥的方式可直接作用于病變部位，可有效改善UC患者的臨床癥狀[17]。研究顯示雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度活動(dòng)性UC患者可有效減輕腸黏膜氧化應(yīng)激損傷，提高臨床療效[18]。另有研究指出，康復(fù)新液與地衣芽孢桿菌以及美沙拉嗪聯(lián)合用于治療活動(dòng)期UC患者，臨床效果顯著[19]，本研究結(jié)果與此一致。故而，將培菲康、美沙拉嗪片及康復(fù)新液三者聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同發(fā)揮作用，減輕UC患者的臨床癥狀，提高臨床治療效果。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后血清中IL-8、hs-CRP及TNF-α等炎性因子水平下降幅度均較對照組大，提示培菲康聯(lián)合美沙拉嗪片、康復(fù)新液治療可有效減輕UC患者機(jī)體炎性反應(yīng)。IL-8是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，可與中性粒細(xì)胞結(jié)合，并且釋放一系列的活性物質(zhì)，致使機(jī)體局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[20]；hs-CRP為機(jī)體遭受微生物入侵或組織損傷等炎性刺激時(shí)所形成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一種極為敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物[21]；TNF-α是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，并參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)。血清中IL-8、hs-CRP以及TNF-α水平均可反映機(jī)體的炎癥狀況。相關(guān)研究表明，培菲康通過補(bǔ)充正常的菌群，有利于促進(jìn)有益菌的增殖以及生長，抑制有害菌的生長及繁殖，平衡腸道菌群，進(jìn)而達(dá)到提高腸道生物屏障作用的效果[22]。此外，培菲康亦可通過改善腸道屏障功能、保護(hù)腸上皮完整性而發(fā)揮減輕腸道炎癥反應(yīng)的作用。并且通過修復(fù)腸黏膜糾正免疫紊亂，調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)代謝，促進(jìn)機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)改善。相關(guān)研究顯示，采用培菲康治療慢性腹瀉兒童，可明顯改善血清中IL-6、TNF-α等炎性因子水平[23]。本研究結(jié)果與此相似，進(jìn)一步表明培菲康對改善機(jī)體炎癥狀態(tài)有一定的效果。

本研究中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比例相接近，差異無顯著性，提示培菲康聯(lián)合美沙拉嗪片、康復(fù)新液治療不會(huì)明顯增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，培菲康聯(lián)合美沙拉嗪片、康復(fù)新液治療UC患者的臨床效果較為明顯，且相對安全。本研究的不足之處在于僅對輕、中度UC患者進(jìn)行研究分析，而對病情程度更為嚴(yán)重的UC患者、或病變范圍更廣泛如全結(jié)腸UC患者、治療效果欠佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的UC患者的治療還需進(jìn)一步深入研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.