鄧小婷，魏子豪，江 潞

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)是一組較為罕見的、累及局部或全身的朗格漢斯細胞及其前體細胞克隆性增殖所導致的疾病。該病好發(fā)于青少年及兒童，成人罕見，約三分之二的患者在診斷時已累及多個系統(tǒng)。它通常累及骨骼系統(tǒng)；顱骨是最常見的受累部位；在某些情況下，也可累及口腔。然而，同時累及上下頜骨多發(fā)性病變極為罕見。骨骼性LCH的最佳治療選擇仍不明確。在此，本文報道了一例35歲的男性伴上下頜骨多灶性骨病變和牙齦軟組織病變的病例。

1 病例報道

患者，男性，35歲，2016年10月因“全口多處牙齦腫痛6個月，加重2周”就診于我院。6個月前，患者出現(xiàn)左上頜后牙及右下頜后牙牙齦腫脹及疼痛。入院前2周，癥狀加重，并伴有多發(fā)性牙齦腫脹和整個口腔疼痛，影響進食和說話?；颊邲]有接受任何治療。煙齡15年(每日約30支卷煙)；咀嚼檳榔史7年，每日數(shù)顆至每日30～40顆不等?；颊叻裾J既往病史、手術史、外傷史、家族史及藥敏史。

臨床檢查：C6牙舌側(cè)牙齦、B5牙頰側(cè)牙齦見不規(guī)則潰瘍，牙齦退縮至根尖，牙根暴露，松動度Ⅱ～Ⅲ度(圖1A～1B)。C45牙及D45牙舌側(cè)牙齦不規(guī)則潰爛面，病損表面可見少許壞死物質(zhì)及黃白色假膜，無松動(圖1C～1D)。患者口腔衛(wèi)生欠佳，可探及牙周袋，探診出血?？谕鈾z查未見頜面部腫脹或局部淋巴結病變。

A:左上頜第二前磨牙頰側(cè)牙齦見潰瘍性病變，伴牙周組織破壞、牙齦萎縮至根尖1/3和牙根暴露;B：右下頜第一磨牙舌側(cè)牙齦見潰瘍性病變伴牙齦退縮至根尖1/3，牙根暴露，骨質(zhì)破壞；C：右下頜第一和第二前磨牙舌側(cè)牙齦見4 mm×3 mm不規(guī)則潰爛面，上覆白色厚重假膜；D：左下頜第一和第二前磨牙舌側(cè)牙齦見2 mm×2 mm不規(guī)則潰爛面，上覆白色厚重假膜；E～H：放療結束2個月后，口腔病變完全緩解

影像學檢查：曲面斷層片示局部骨破壞(圖2)。所有影像學檢查如全身骨X線片(DR)和腹部、胸部計算機斷層掃描平片均未顯示骨骼或其他器官病變。

曲面斷層片顯示局部牙槽骨丟失(白色箭頭)

實驗室檢查：血常規(guī)、血糖、肝腎功能、凝血及血沉均未見明顯異常。乙型肝炎病毒標志物、丙型肝炎病毒標志物、HIV抗體及梅毒血清學檢測結果均為陰性。細胞免疫、體液免疫、ENA抗體譜指標均未見明顯異常。

組織病理與免疫病理檢查：對B5牙頰部牙齦潰瘍性病變進行活檢。蘇木精和伊紅染色示病變組織中朗格漢斯細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、粒細胞和巨細胞聚集(圖3A～3C)。免疫組化分析示S100(+)、Langerin(CD207)(+)和CD1a(+)，CK(-)、CD34(-)、HMB45(-)和CD31(-)(圖3D～3F)。

診斷：朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)。

處置：首先，口腔衛(wèi)生指導，并進行B5、C456、D45牙周刮治術。隨后在B5、C456和D45病變部位局部注射倍他米松，每個糜爛部位1.4 mg，2周后復診，口內(nèi)病損及B5和C6牙的松動度均無改善。經(jīng)多學科會診后，建議患者手術切除病變結合放療或化療?？紤]到手術可能引起的組織缺陷及藥物副作用，患者拒絕手術和化療，最終調(diào)整方案為拔除B5、C6嚴重松動牙后給予放療，即頜骨局部低劑量放療(10次，總劑量20 Gy)。放療后2個月，疾病顯示完全緩解(CR)：所有靶病變均消失，病理淋巴結的靶或非靶的短軸為<10 mm(圖1E～1H)?？紤]到該疾病的復發(fā)性，建議每3個月進行隨訪，放療結束1年后，口腔病損復發(fā)，即右上第二磨牙遠中頰側(cè)牙齦見8 mm×5 mm潰瘍，同時CBCT顯示右上頜后牙區(qū)骨質(zhì)吸收破壞(圖4A～4B)。隨訪期間未發(fā)生如血細胞減少和放射性口炎等嚴重的放療并發(fā)癥?；颊唠S后被轉(zhuǎn)至血液科進行化療，病情緩解并維持穩(wěn)定。

蘇木精和伊紅染色顯示朗格漢斯細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、粒細胞和巨細胞浸潤;A：原始放大倍數(shù) ×10；B：原始放大倍數(shù) ×20；C：原始放大倍數(shù) ×40；D～F:免疫組化染色顯示S-100(+)、CD1a(+)、Langerin(CD207)(+)(原始放大倍數(shù) ×40)

口內(nèi)檢查示右上第二磨牙遠中頰側(cè)牙齦見8 mm×5 mm潰瘍；CBCT示右上頜后牙區(qū)骨質(zhì)吸收破壞;白色箭頭指示病損位置

2 討 論

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)是一種以CD1a+/Langerin+的朗格漢斯細胞在一個器官或多個器官增生為特點的疾病[1]。15歲以下兒童LCH發(fā)病率為百萬分之2.6～8.9，成人LCH比兒童更罕見，成人LCH的發(fā)病率為百萬分之1～2[2]。目前，LCH的病因尚不清楚；它可能是由免疫系統(tǒng)功能障礙引起的，也可能與腫瘤、感染或炎癥有關[1,3]。

根據(jù)累及系統(tǒng)，LCH分為單系統(tǒng)LCH(SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(MS-LCH)。在SS-LCH中，只涉及單個器官或系統(tǒng)，如骨、皮膚、肺或淋巴結。MS-LCH是指涉及兩個或多個器官或系統(tǒng)，有或沒有危險的器官參與[2]。單灶性SS-LCH約占口腔頜面LCH的50%，多灶性SS-LCH和MS-LCH約占其余病例的一半[4]。

口腔病變可能是LCH的首發(fā)或唯一癥狀[5]。在LCH中，只有口腔軟組織病變而沒有骨組織病變這種情況是罕見的[4]。骨病變常表現(xiàn)為孤立性或多發(fā)性溶骨性病變[6]。下頜骨的發(fā)病率是上頜骨的三倍。頜骨的后部區(qū)域比前部區(qū)域更容易受累[7]。牙齦和硬腭是口腔軟組織病變最常見的部位。LCH的口腔軟組織病變的主要特征是口腔黏膜的深白色、灰白色或黃白色凹陷性潰瘍或有豐富的血液供應，或類似菜花樣不規(guī)則外生性潰瘍[3]。軟組織病變通常伴有淋巴結病變。

LCH的典型組織病理學特征包括病變區(qū)朗格漢斯細胞組織細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞浸潤[4]。LCH也可表現(xiàn)為非典型的組織病理學特征，如上皮樣肉芽腫。這些病變可能類似于其他組織細胞性病變，如早期幼年黃色肉芽腫，它缺乏典型的Touton巨細胞。這些非典型病變的確診需要免疫組化的證據(jù)。LCH的免疫組化特征包括朗格漢斯細胞表達CD1a、Langerin和S100。LCH的診斷主要通過樹突狀細胞標記物如CD1a和Langerin (CD207)來證實，有時也有S100[8]。LCH的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、放射學、實驗室、組織病理學和免疫病理學的結果綜合判斷[6]。

當LCH病變僅累及口腔時，通常表現(xiàn)為軟組織潰瘍和骨組織破壞。因此，應注意對急性壞死性潰瘍性牙齦炎(ANUG)或急性壞死性潰瘍性牙周炎(ANUP)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、結核性潰瘍、梅毒、淋巴瘤和潰瘍性口腔鱗狀細胞癌(OSCC)等疾病進行鑒別診斷。

目前LCH的治療缺乏公認的方案。LCH的治療選擇主要基于病例報告和回顧性研究。治療方案主要包括局部糖皮質(zhì)激素注射、手術、放療、化療以及聯(lián)合治療?？谇籗S-LCH不累及危險器官多采用局部治療與隨訪觀察[6]。局部治療主要包括刮除病變、病灶內(nèi)注射類固醇類藥物、手術切除、放射治療以及上述療法的聯(lián)合治療[2]。病灶內(nèi)注射藥物包括給予甲基潑尼松龍，總劑量為40～160 mg(40 mg/mL，1～4 mL/病變)[9]。研究表明，SS-LCH患者在接受病灶內(nèi)給予甲基潑尼松龍后隨訪1.5～3.0年，在75%～90%的患者中觀察到癥狀緩解[10-11]。對于單一骨病損的口腔SS-LCH，不建議完全切除骨病損[6]，這是由于手術切除可能會擴大骨骼缺損的范圍，延長愈合時間，或?qū)е掠谰眯怨侨睋p；有研究報道稱，SS-LCH患者采用手術治療后隨訪11年，復發(fā)率仍為16%[12]；此外，Bernstrand等[10]研究表明，單灶性骨病變可能在幾個月或數(shù)年內(nèi)自發(fā)消退，活檢可能在不進行根治性切除的情況下加速愈合。放射治療可以作為單一療法或與其他療法聯(lián)合應用于伴有骨病損的LCH[13]。對于多灶性或“特殊部位”SS-LCH和MS-LCH，放療是一種有效的治療選擇。骨骼LCH的適用總放射劑量范圍為14～45 Gy。一般來說，成人的推薦劑量為10～20 Gy[14]。

我們報道的病例屬于口腔SS-LCH伴多灶性骨病變，治療首先采用牙周刮治術和局部類固醇注射，但病情沒有明顯緩解。多學科會診后建議患者手術切除病變結合放療或化療。由于患者擔心手術引起的組織缺陷及化療藥物的副作用，患者拒絕手術治療及化療的治療方案。由于單獨放療或聯(lián)合其他療法被證明是治療骨病損LCH的一種有用方式[13]，因此，治療方案修改為拔除病損區(qū)嚴重松動牙并進行局部放療。既往病例報告顯示，在伴有口腔病變的LCH病例中，不需要拔除所有受累牙；可僅拔除重度松動牙，輕中度松動牙可隨著牙槽骨的恢復而逐漸穩(wěn)定[6]。在我們的患者中，B5的頰側(cè)牙槽骨和C6的舌側(cè)牙槽骨嚴重吸收，松動度Ⅱ～Ⅲ度。我們選擇在放療前拔除B5和C6牙，之后進行頜骨局部低劑量放療(10次，總劑量為20 Gy)。該患者口腔LCH病變局部放療反應良好，病變迅速得到控制，無新發(fā)病損，舊病損逐漸愈合。2個月后患者口內(nèi)病損完全愈合，但隨訪1年后口內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病損。

分析患者短期復發(fā)的可能原因我們認為：首先，單純放療的療效低于聯(lián)合治療。Selch等[15]研究發(fā)現(xiàn)采用單純放療的SS-LCH患者局部控制率87.5%，復發(fā)率為12.5%，隨訪時間為1～13年。Ardekian等[13]對25名SS-LCH患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合手術局部控制率達92.7%，復發(fā)率為7.3%，隨訪時間為3～17年。與此相似，在MS-LCH中，采用單獨放療，復發(fā)率高達25%，而手術聯(lián)合放療復發(fā)率為19%[16]。因此，對SS-LCH和MS-LCH均推薦采用放療聯(lián)合其他療法的綜合治療方法。其次，病損部位。既往研究表明，下頜骨LCH在放療后可能比其他部位更容易復發(fā)[17-18]。再次，放療劑量。放療劑量與治療效果之間的關系尚不清楚，放療的劑量推薦仍存在爭議，尚未建立確切的劑量-效應關系。但大多數(shù)文獻報道顯示病變的復發(fā)與照射劑量之間沒有絕對的關系[6]。綜上，我們認為單獨放療的治療方案和病損部位與本病例短期復發(fā)密切相關。

總之，口腔LCH患者通常有孤立或多發(fā)性骨組織病變、軟組織病變或兩者兼有?？谇徊∽兛赡苁窃摷膊〉淖钤绫憩F(xiàn)，有時也是該疾病的唯一跡象；因此，牙科醫(yī)生應了解慢性口腔軟組織損傷或不明原因的骨損害，盡快進行活檢并注意與其他疾病的鑒別診斷。成人口腔SS-LCH多灶性骨病變很少被報道，也缺乏治療指南。基于對報道病例的診治經(jīng)驗以及對既往文獻的分析，我們認為對口腔SS-LCH多灶性頜骨病變采用放療聯(lián)合手術或化療的聯(lián)合治療方案可能獲得更好的療效和預后。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。