劉思沂 袁紅伶

摘要：研究表明，尿毒癥不僅是在進(jìn)行性腎功能衰竭的背景下發(fā)生在體內(nèi)的一系列復(fù)雜的細(xì)胞和生化反應(yīng)，而且是由細(xì)胞因子引起的以促氧化過程為特征的全身慢性炎癥狀態(tài)。不是病原體感染，也不等同于全身性炎癥反應(yīng)綜合征，患者往往沒有明顯的臨床癥狀，有學(xué)者稱之為尿毒癥的“微炎癥反應(yīng)”，其本質(zhì)是免疫炎癥。本文探討了尿毒癥與微炎癥狀態(tài)之間的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：尿毒癥;微炎癥狀態(tài);影響;研究

【中圖分類號】 ?R692.5【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）13--01

尿毒癥又稱終末期腎病，是腎功能衰竭的嚴(yán)重階段，是多種腎臟疾病的常見結(jié)局。尿毒癥患者常伴有免疫功能障礙，而微炎細(xì)胞因子在免疫網(wǎng)絡(luò)中起著非常重要的調(diào)節(jié)作用，通過免疫反應(yīng)的改變、代謝紊亂和缺陷等存在于尿毒癥不同階段中，目前臨床認(rèn)為尿毒癥患者病情進(jìn)展與微炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控異常以及功能紊亂密切相關(guān)[1]。

1尿毒癥患者與微炎癥狀態(tài)的關(guān)系

微炎癥反應(yīng)是一種組織損傷誘導(dǎo)的全身反應(yīng)，受單核細(xì)胞中的促炎物質(zhì)刺激產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），產(chǎn)生細(xì)胞因子，繼而刺激肝臟，破壞細(xì)胞內(nèi)急性期蛋白的合成。急性期反應(yīng)蛋白包括正相急性反應(yīng)蛋白和負(fù)相急性反應(yīng)蛋白，前者在炎癥反應(yīng)中升高，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、纖維蛋白原、鐵蛋白、補體、α1-酸性糖蛋白、α1-蛋白酶抑制劑、銅藍(lán)蛋白等;后者在炎癥反應(yīng)中降低，包括白蛋白、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。在尿毒癥患者中，即使沒有明確的感染，也普遍存在慢性炎癥反應(yīng)。研究表明，在尿毒癥患者中，促炎細(xì)胞因子和CRP炎癥標(biāo)志物水平明顯升高，其在透析治療后更為顯著。一般來說，血液透析患者的CRP水平高于腹膜透析患者。隨后的相關(guān)研究表明，如果將CRP炎癥指數(shù)參考值設(shè)定為3.4mg/l，幾乎75%的尿毒癥患者合并炎癥狀態(tài)，即使設(shè)定為8mg/l，也有50%的患者出現(xiàn)微炎癥;即便是在尿毒癥早期（GGR>40ml/min），患者的CRP水平高于正常人群，故認(rèn)為尿毒癥處于微炎癥狀態(tài)[2]。

2尿毒癥中的促炎因素

2.1基礎(chǔ)疾病本身

尿毒癥是在各種慢性腎臟疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生的一種臨床綜合征，由于腎功能緩慢下降而導(dǎo)致腎功能衰竭。其中以慢性腎小球腎炎較為常見，慢性腎炎發(fā)生的因素主要是免疫介導(dǎo)的炎癥損傷，即免疫復(fù)合物刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子。其中，最重要的是IL-1，相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)在免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎炎（IC）腎組織模型中，IL-1mRNA的表達(dá)水平是正常對照組的2-3倍。實驗表明，IL-1可以刺激腎小球系膜細(xì)胞（GMC）增殖并分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）。對腎臟的病理損害;而IL-1還可以通過激活蛋白酪氨酸激酶（PTKs）上調(diào)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)一步增強各種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而引起炎癥瀑布效應(yīng)。

最近有研究提出，尿毒癥是一種代謝紊亂引起的炎癥性疾病，并且大量的體內(nèi)實驗證明炎癥是尿毒癥進(jìn)展所必需的[3]。相關(guān)研究通過觀察65名尿毒癥患者尿液和血液中高度敏感的C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和腫瘤壞死因子（TNF）水平變化后發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者的炎癥指數(shù)明顯高于正常人且，尿中TNF水平隨疾病進(jìn)展而升高，尿白蛋白也與hs-CRP相關(guān)（r=0.68，P<0.001）和TNF（r=0.45，P<0.01）呈正相關(guān)[4]。

2.2氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激（OS）是由強氧化劑和抗氧化劑失衡引起的潛在損傷，尤其是在活性氧（ROS）產(chǎn)生過多的狀態(tài)下過度消耗抗氧化物質(zhì)的不平衡狀態(tài)，是患者的共同特征。與尿毒癥。由于ROS是半衰期只有幾秒的反應(yīng)性物質(zhì)，因此氧化途徑中的其他物質(zhì)主要是脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、碳水化合物、核酸等氧化修飾的產(chǎn)物，如丙二醛、蛋白質(zhì)的后期氧化產(chǎn)物（AOPP）、增強的糖基化終產(chǎn)物（AGE）、增強的脂氧化終產(chǎn)物（ALE）等，半衰期為數(shù)小時至數(shù)周，因此這些物質(zhì)通常用作量化氧化應(yīng)激水平的標(biāo)志物在體內(nèi)。

最近的研究表明，AGEs是一種尿毒癥毒素，可以在體外直接激活培養(yǎng)的單核細(xì)胞。通過刺激促炎細(xì)胞因子的釋放，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白的產(chǎn)生，延緩單核細(xì)胞凋亡，促進(jìn)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。相關(guān)臨床研究中表明，氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物相互關(guān)聯(lián)，并與腎功能衰竭和尿毒癥的程度相關(guān)，研究提示，氧化應(yīng)激可能造成微炎癥狀態(tài)，并參與尿毒癥的發(fā)生、發(fā)展。

2.3炎癥因子清除減少

腎臟可以通過排泄將代謝物排出體外，維持體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維持正常的生理功能。腎功能下降導(dǎo)致中小型毒素在體內(nèi)過度滯留，以及在尿毒癥背景下加速蛋白質(zhì)修飾和/或修飾蛋白質(zhì)的清除受損，將導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)進(jìn)一步惡化，因此腎臟排泄功能與微炎癥直接相關(guān)。動物實驗證實，大多數(shù)細(xì)胞因子在腎臟中失活，腎功能衰竭時其半衰期顯著延長，腎切除小鼠血漿中具有生物活性的TNF和IL-6的半衰期延長。在一項以100名接受透析治療的尿毒癥患者為對象的研究中，發(fā)現(xiàn)患者的血清IL-6和CRP水平升高與肌酐清除率（Ccr）呈負(fù)相關(guān)[5]。隨后，有學(xué)者以腎小球濾過率（GFR）作為評估腎功能的標(biāo)準(zhǔn)，將500名尿毒癥患者分為腎功能減退組（GFR>60ml/min）、腎功能不全組（GFR30-60ml/min）和腎功能衰竭組（GFR<30ml/min），采用免疫測定法測定三組患者的CRP水平，顯示分別為12、14和22mg/l，組間數(shù)據(jù)比較存在顯著差異（P<0.05），提示CRP水平隨著GFR的降低而不斷升高。此外，細(xì)胞因子是分子量為5000-30000的中等分子量肽，血透一般不過濾。研究表明，尿毒癥患者的IL-10總體清除率只有正常的1/3，顯示腎臟是機體清除炎性因子的重要通路[6]。92CD0C8F-C7CC-47E0-BB0A-9E58B901035A

3微炎癥狀態(tài)對尿毒癥患者病情的影響

近年來，盡管對尿毒癥毒素的認(rèn)識不斷加深，血液凈化技術(shù)不斷改進(jìn)，但尿毒癥患者的預(yù)后仍不理想。接受治療的尿毒癥患者死亡率仍達(dá)25%，其中心血管疾?。–VD）是此類患者最常見的并發(fā)癥和最常見的死亡原因，約占尿毒癥患者死亡的50%。

最近的研究表明，除了一些傳統(tǒng)的危險因素（如年齡、性別、家族史、動脈高血壓、吸煙、糖尿病、高脂血癥、肥胖等）外，尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)這一非常規(guī)危險因素，也可能通過各種機制參與并加速尿毒癥及其并發(fā)癥的進(jìn)展。微炎癥狀況可導(dǎo)致許多臨床并發(fā)癥，包括心血管疾病、營養(yǎng)不良、貧血和淀粉樣變性。慢性炎癥可激活多種促炎因子的產(chǎn)生，可導(dǎo)致血管損傷，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和氧化應(yīng)激，從而加速心腦血管動脈粥樣硬化病變，增加機體分解代謝，降低血清白蛋白合成，加劇營養(yǎng)不良;活化的細(xì)胞因子也可引起貧血，其機制包括腸道出血、鐵代謝紊亂、抑制骨髓紅細(xì)胞生成和促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成。此外，一些維持性透析患者的血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平升高，這可能與淀粉樣變性有關(guān)。大量實驗動物研究表明，慢性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腎小管壁增厚、彈性下降、腎血管硬化的發(fā)生和發(fā)展，炎癥因子可刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖。并且腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，炎癥也可以促進(jìn)白細(xì)胞的合成，釋放超氧化物和蛋白水解酶，對腎組織造成損害。

4研究展望

綜上所述，在腎功能衰竭早期的尿毒癥患者中，便存在微炎癥狀態(tài)，且炎癥通過炎癥介質(zhì)促進(jìn)營養(yǎng)不良和動脈粥樣硬化的發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。近年來，減少或抑制尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)的重要性逐漸引起了科學(xué)家的關(guān)注。研究表明，阿司匹林和一些抗氧化劑如維生素E和維生素C可以降低CRP和IL-6水平，普伐他汀可以有效降低CRP水平和心血管死亡率，ACE抑制劑和ARBs可以降低慢性腎病。改善營養(yǎng)狀況;新的研究表明，貝特類（非諾貝特）還可以通過破壞單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞、減少血管炎癥和刺激膽固醇外滲來降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險。通過減少血液透析患者的微炎癥狀態(tài)來降低心血管疾病的發(fā)病率。此外，由于炎癥因子在微炎癥狀態(tài)的啟動和維持中起重要作用，因此靶向抗細(xì)胞因子療法如抗TNF-α抗體、可溶性TNF-α受體、TNF-α抑制劑和IL-1受體拮抗劑可能是最有希望的治療方法。

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