王 楠，李 敏

（1.江蘇大學(xué)科技信息研究所，江蘇 鎮(zhèn)江 212013；2.江蘇省科學(xué)技術(shù)情報研究所，江蘇 南京 210042）

1 3D生物打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 3D生物打印的概念及分類

本文研究的3D生物打印為廣義上的3D生物打印，即服務(wù)于生物醫(yī)療領(lǐng)域的3D打?。ㄔ霾闹圃欤Ｄ壳?D生物打印主要有3種方式：擠壓成型生物打?。‥xtrusion-based Bioprinting，EBB）、液滴噴射生物打印（Droplet-based Bioprinting，DBB）及激光輔助生物打?。↙aser-based Bioprinting，LBB）。

1.2 3D生物打印的發(fā)展歷程

3D生物打印的發(fā)展歷程是從2000年左右開始的，美 國Clemson University，University of Missouri，Drexel University等大學(xué)的教授最早提出3D生物打印這一技術(shù)概念。2002年左右，清華大學(xué)顏永年教授率先在國內(nèi)開展3D生物打印技術(shù)研究。2005年，清華大學(xué)生物制造團(tuán)隊和美國Drexel大學(xué)各自獨立發(fā)文報道了基于微擠出式的細(xì)胞3D打印工作，成為國際上進(jìn)行這類生物3D打印裝備和技術(shù)開發(fā)的先驅(qū)。2013年，徐銘恩團(tuán)隊研發(fā)出了國內(nèi)首臺生物3D打印機(jī)Regenovo，并成功打印出了肝單元。2016年，四川藍(lán)光英諾生物科技股份有限公司發(fā)布其3D打印生物血管成功植入恒河猴體內(nèi)，實現(xiàn)血管再生，成功完成了全球首例3D打印血管的動物實驗。2020年，韓國Rokit Healthcare公司發(fā)布全球首款FDA認(rèn)證生物打印相關(guān)系統(tǒng)，3D生物打印隨著時間的推移在國內(nèi)外不斷發(fā)展。

1.3 國內(nèi)外3D生物打印的發(fā)展現(xiàn)狀

1.3.1 3D生物打印最具國際影響力的五大研究機(jī)構(gòu)，美國研究機(jī)構(gòu)占比80%

隨著3D打印技術(shù)的不斷成熟，其在醫(yī)療健康領(lǐng)域的應(yīng)用也在不斷加深。除了產(chǎn)業(yè)公司，高校和科研院所是推動3D打印研究不斷進(jìn)行和應(yīng)用于臨床實踐的重要力量，這些機(jī)構(gòu)很有可能成為劃時代的醫(yī)學(xué)進(jìn)展發(fā)源地。3D生物打印領(lǐng)域最具國際影響力的五大研究機(jī)構(gòu)，他們的創(chuàng)新成果幾乎可以代表生物3D打印技術(shù)發(fā)展的最前沿［1］。哈佛大學(xué)Wyss研究所很早就用3D打印的方法打印出了布滿血管、由各種細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)組成的組織，解決了3D打印生物組織的代謝問題?？▋?nèi)基梅隆大學(xué)（CMU）在2015年推出了3D打印的本科工程課程，同時給學(xué)生提供了創(chuàng)造自己獨特產(chǎn)品和將自己的設(shè)計進(jìn)行商業(yè)化的機(jī)會。2017年，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）發(fā)表在Biomaterials雜志上的文章顯示，使用3D打印機(jī)來開發(fā)功能性血管網(wǎng)絡(luò)，可用于推進(jìn)人工器官和再生療法的發(fā)展。維克森林大學(xué)（Wake Forest University）的研究人員和醫(yī)生曾經(jīng)創(chuàng)造了世界上首個成功植入人體的實驗室人造器官。伍倫貢大學(xué)（University of Wollongong，UoW）聯(lián)合墨爾本St.Vincent’s醫(yī)院開發(fā)了一臺引領(lǐng)3D打印新變革的打印機(jī)（3Doodler），可以直接將細(xì)胞“畫”在受傷的骨頭或者軟骨上，以此來快速完成修復(fù)手術(shù)。經(jīng)統(tǒng)計，美國研究機(jī)構(gòu)占比達(dá)到了80%。

1.3.2 近五年通過PMA的生物3D打印設(shè)備及其申請人匯總，美國公司占比最大

上市前批準(zhǔn)（PMA）是FDA對科學(xué)和法規(guī)的審查過程，以評估Ⅲ類醫(yī)療器械的安全性和有效性。PMA是FDA要求的最嚴(yán)格的器械營銷申請，在營銷器械前，申請人必須獲得其PMA申請的FDA批準(zhǔn)。PMA批準(zhǔn)是基于FDA的決定，PMA包含足夠的有效科學(xué)證據(jù)，以確保該設(shè)備對其預(yù)期用途是安全有效的。批準(zhǔn)的PMA實際上是授予申請人（或所有者）允許營銷器械的私人許可，近五年通過PMA的部分生物3D打印設(shè)備及其申請人如表1所示。

表1 近五年通過PMA的部分生物3D打印設(shè)備及其申請人

經(jīng)過匯總，一共是4家公司，分別是百多力（BIOTRONIK，INC.）、Hologic（HOLOGIC，INC.）、GE Healthcare及美國美敦力公司（Medtronic，Inc.）。

百多力（BIOTRONIK,INC.）是一家全球性醫(yī)療設(shè)備公司，提供治療心臟與血管內(nèi)疾病的產(chǎn)品和服務(wù)。公司擁有數(shù)千名分布在100多個國家或地區(qū)的員工，是心臟節(jié)律控制、電生理學(xué)和血管介入領(lǐng)域的領(lǐng)先醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新者，主要包括3個研究領(lǐng)域。（1）心臟節(jié)律控制：在此領(lǐng)域側(cè)重于開發(fā)創(chuàng)新型心臟病療法和技術(shù)。產(chǎn)品組合包括用于心律失常患者的起搏器、植入式除顫器和電極導(dǎo)線以及外部遠(yuǎn)程監(jiān)測系統(tǒng)。（2）電生理學(xué)：可為診斷和治療心律失常患者提供最先進(jìn)的解決方案。（3）血管介入：可為心血管或下肢血管疾病患者提供包括支架、球囊導(dǎo)管和導(dǎo)絲在內(nèi)的全面產(chǎn)品組合。

Hologic（HOLOGIC，INC.）是世界聞名的服務(wù)于婦女健康的診斷產(chǎn)品、醫(yī)學(xué)影像系統(tǒng)和外科產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)和供應(yīng)商，其核心業(yè)務(wù)主要集中在乳腺健康診斷、婦女外科手術(shù)和骨骼健康。

GE Healthcare是全球領(lǐng)先的醫(yī)療技術(shù)和數(shù)字解決方案創(chuàng)新者，通過其Edison智能平臺支持的智能設(shè)備、數(shù)據(jù)分析、應(yīng)用程序和服務(wù)，使臨床醫(yī)生能夠做出更快、更明智的決策。該公司擁有超過100年的醫(yī)療保健行業(yè)經(jīng)驗，在全球約有50 000名員工，在生態(tài)系統(tǒng)的中心運營，致力于精準(zhǔn)醫(yī)療、數(shù)字化醫(yī)療保健，幫助提高生產(chǎn)力并改善全球患者、醫(yī)療服務(wù)提供者、醫(yī)療系統(tǒng)和研究人員的成果。

美國美敦力公司（Medtronic，Inc.）成立于1949年，總部位于美國明尼蘇達(dá)州明尼阿波利斯市，是全球領(lǐng)先的醫(yī)療科技公司，致力于為慢性疾病患者提供終身的治療方案。美敦力主要產(chǎn)品覆蓋心律失常、心衰、血管疾病、心臟瓣膜置換、體外心臟支持、微創(chuàng)心臟手術(shù)、惡性及非惡性疼痛、運動失調(diào)、糖尿病、胃腸疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、脊椎疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及五官科手術(shù)治療等領(lǐng)域。

1.3.3 近五年獲得510（k）上市前通知的設(shè)備名稱及申請人匯總，歐美國家占比較高

510（k）亦稱為上市前通知（Premarket Notification，PMN），對應(yīng)在《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&CAct）第510節(jié)第k條的規(guī)定［2］。510（k）是指：首次上市的醫(yī)療器械或已上市但有顯著改變的醫(yī)療器械應(yīng)該在正式上市前由企業(yè)向FDA證明該器械與已合法上市的參照器械在安全性和有效性上是實質(zhì)等同的（Substantially Equivalent，SE）。近五年獲得510（k）上市前通知的部分設(shè)備名稱及申請人匯總表如表2所示。

表2 近五年獲得510（k）上市前通知的部分設(shè)備名稱及申請人匯總

排名第一的是EWOO SOFT Co.Ltd.，EWOO SOFT不僅為客戶提供牙科軟件解決方案，還為數(shù)字牙科活動提供了新的和改進(jìn)的體驗。2003年，EWOO SOFT發(fā)布了其第一款牙科成像軟件-EasyDent?，F(xiàn)在，EWOO SOFT擁有全套牙科成像軟件，全球各地的牙醫(yī)都在使用它。由圖1可見，公司2015—2016年獲得的上市前通知的設(shè)備數(shù)逐漸增加，處于上升期，2018—2020年增速較為平緩，處于穩(wěn)定期。

圖1 EWOO SOFT Co.Ltd.公司510（k）趨勢

排名第二的是PreXion Corporation，它是日本專業(yè)從事醫(yī)學(xué)影像研究和開發(fā)的公司。公司自2007年由TeraRecon公司獨立成立以來，一直在美國和其他國家開發(fā)和銷售牙錐束CT。PreXion推出了“PreXion 3D Elite”，它提供了世界上最快的數(shù)據(jù)重建時間。此后，為了進(jìn)一步拓展美國市場，PreXion開始銷售美國獨家車型“PreXion 3D Excelsior”。由圖2可知，2015—2018年公司獲得的上市前通知的設(shè)備數(shù)逐漸增加，處于上升期，2019—2020年增速較為平緩，處于穩(wěn)定期。

圖2 PreXion Corporation公司510（k）趨勢

排名第三的是Medicrea International SA，其在法國和國際上設(shè)計、制造和分銷脊柱植入物，其用于頸椎的植入物還包括IMPIX-MANTA+，這是一種無菌PEEK Optima頸椎椎間融合器，其中預(yù)先裝有合成骨替代物。由圖3可知，2017年和2018年公司獲得的上市前通知的設(shè)備數(shù)均為1，處于穩(wěn)定期；2018—2019年設(shè)備數(shù)逐漸上升，處于上升期；2019—2020年又趨于穩(wěn)定。

圖3 Medicrea International SA公司510（k）趨勢

排名第四的是CoreLink,LLC，其內(nèi)部設(shè)計、制造和分銷高質(zhì)量脊柱植入系統(tǒng)的綜合組合，并利用這種獨特的垂直整合水平，與客戶合作，以提升質(zhì)量和價值。CoreLink致力于為外科醫(yī)生及其團(tuán)隊提供最有效的器械和植入物。由圖4可見，2017—2018年公司獲得的上市前通知的設(shè)備數(shù)逐漸增加，處于上升期，2018年達(dá)到峰值，2018—2020年增長數(shù)減少，處于緩慢增長期。

圖4 CoreLink,LLC公司510（k）趨勢

1.4 3D生物打印的政策支持

在現(xiàn)代醫(yī)療領(lǐng)域，3D打印技術(shù)正在改變著醫(yī)療手段和模式，推動醫(yī)學(xué)發(fā)展甚至重塑醫(yī)療行業(yè)。2013年以來，世界各國紛紛出臺3D生物打印的激勵政策和發(fā)展規(guī)劃，如：歐盟委員會《制造業(yè)的未來：2015—2020戰(zhàn)略報告》指出將重點發(fā)展生物材料、仿生材料和人工假體制造技術(shù)；美國在《2020年制造技術(shù)的挑戰(zhàn)》將生物制造列為11個主要發(fā)展方向之一；日本將用于輔助醫(yī)療和手術(shù)的3D打印器官模型的費用納入標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保險支付范圍。

然而，由于我國之前沒有3D打印醫(yī)療應(yīng)用相關(guān)的政策，缺乏相關(guān)的審批認(rèn)證制度方案，導(dǎo)致此先進(jìn)技術(shù)，醫(yī)生想用、患者想用，卻由于政策法規(guī)原因而不能使用。為促進(jìn)3D打印行業(yè)健康良好的發(fā)展，目前我國3D打印醫(yī)療器械的相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)陸續(xù)公布，包括2013年的《信息化和工業(yè)化深度融合專項行動計劃（2013—2018年）》［3］，2015年的《國家增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展推動計劃（2015—2016年）》［4］，2017年的《增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動計劃（2017—2020年）》，2019年的《定制式增材制造醫(yī)療器械的互聯(lián)網(wǎng)實現(xiàn)條件的通用要求團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)》［5］，2020年的《增材制造標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)航行動計劃（2020—2022年）》等［6］，還有一批也在制定當(dāng)中。相信將會為國內(nèi)3D打印行業(yè)及醫(yī)療相關(guān)的應(yīng)用指明方向，幫助行業(yè)快速健康地發(fā)展。

1.5 3D生物打印未來的發(fā)展趨勢：未來5～10年將不斷走向成熟

3D生物打印目前主要目的是解決移植器官來源有限的問題，目前的器官移植只能通過器官捐贈來實現(xiàn)，因此器官移植的需求量是非常大的。3D生物打印技術(shù)的出現(xiàn)，極有可能拯救很多生命，但是目前的打印器官結(jié)構(gòu)較為簡單，不能模擬心臟、肝臟以及腎臟等復(fù)雜內(nèi)臟器官的功能。

3D打印技術(shù)的價格在下降，多家技術(shù)公司例如Aspect Biosystem，Cellink正在積極開發(fā)新的打印機(jī)來降低打印成本。3D生物打印提供了個性化的醫(yī)療選擇，通過CT、MRI可以個性定制醫(yī)療器械、義肢，從而滿足病人的需求。3D打印用于藥物制劑領(lǐng)域是全新的發(fā)展方向，組織工程技術(shù)、抗菌藥物和可吸收性生物材料的完美契合將開啟臨床治療新途徑。藥物制劑打印技術(shù)、聚合物、納米粒子、微流控芯片等是3D打印藥物領(lǐng)域的研究重點。在未來的5～10年，3D生物打印技術(shù)應(yīng)該能逐漸走向成熟。

2 3D生物打印專利技術(shù)分析

2.1 數(shù)據(jù)來源

筆者在德溫特創(chuàng)新數(shù)據(jù)庫（Derwent Innovation）中，以CTB=（（3D bio-printing technology）or（3D bioprinting）or（3D bio-printing）or（biological 3D printing）or（biological printing）or（bio-3DP）or（threedimensional bioprinting））為檢索式進(jìn)行檢索，CTB代表標(biāo)題、摘要、權(quán)利要求，檢索日期為2021年4月30日，檢索后將專利信息按申請?zhí)枤w并，得到731個申請?zhí)枴?/p>

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 專利申請年分布

根據(jù)專利年申請變化可以看出，3D生物打印技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠暾堈w呈上升趨勢，如圖5所示。從年度分布看，2010—2013年專利年申請量在10件以內(nèi)，該領(lǐng)域尚未引起研究人員的足夠重視，發(fā)展處于萌芽期；2014年以后，專利年申請量突破10件，2018年后迎來爆發(fā)式增長，2019年專利申請量達(dá)到186件。2013年以來，世界各國紛紛出臺3D生物打印的激勵政策和發(fā)展規(guī)劃，如：歐盟委員會《制造業(yè)的未來：2015—2020戰(zhàn)略報告》指出將重點發(fā)展生物材料、仿生材料和人工假體制造技術(shù)；美國在《2020年制造技術(shù)的挑戰(zhàn)》將生物制造列為11個主要發(fā)展方向之一；日本將用于輔助醫(yī)療和手術(shù)的3D打印器官模型的費用納入標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保險支付范圍。在多項政策與規(guī)劃發(fā)展的引導(dǎo)和推動下，專利申請量快速增加。

圖5 專利申請數(shù)趨勢

2.2.2 技術(shù)申請類別

從技術(shù)類別看，B33Y（附加制造，即三維（3D）物品制造，通過附加沉積、附加凝聚或附加分層，如3D打印、立體照片或選擇性激光燒結(jié)）專利申請量最大，其代表了該領(lǐng)域?qū)儆诟郊又圃斓募夹g(shù)范疇，即三維（3D）物品制造；A61L是材料或消毒的一般方法或裝置，C12是生物化學(xué)的技術(shù)范疇，C12N，C12M，C12Q均進(jìn)入前20位；B29C（塑料的成型或連接；塑性狀態(tài)物質(zhì)的一般成型；已成型產(chǎn)品的后處理，例如修整；制作預(yù)型件；通過將原本不相連接的層結(jié)合成為各層連在一起的產(chǎn)品來制造層狀產(chǎn)品）為該領(lǐng)域共性技術(shù)，該技術(shù)類別研究起步較早，持續(xù)時間最長，是研究人員持續(xù)關(guān)注的重要領(lǐng)域，如圖6所示。生物醫(yī)療領(lǐng)域A61大類（醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)；衛(wèi)生學(xué)）布局較多，A61K，A61F，A61L，A61P等小類均進(jìn)入前20位。

2.2.3 專利申請國家/地區(qū)代碼

專利申請國家/地區(qū)代碼排名前10的是中國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、美國、歐洲專利組織、韓國、日本、加拿大、澳大利亞、印度、新加坡，如圖7所示。前3名中國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織、美國的專利占比較高，其中第1名中國的占比是第2名世界知識產(chǎn)權(quán)組織的5.7倍。

圖7 專利申請國家/地區(qū)代碼

2.2.4 專利權(quán)人（申請人）

專利權(quán)人（申請人）排名前10的是ORGANOVO INC，CELLINK AB，ASPECT BIOSYSTEMS LTD，REVOTEK CO LTD，Sichuan Revotek Co.,Ltd.，UNIV MISSOURI，T&R BIOFAB CO LTD，SICHUAN REVOTEK BIOTECHNOLOGY CO LTD，UNIV OREGON HEALTH&SCIENCE，AGENCY SCIENCE TECH&RES，如圖8所示。

圖8 專利權(quán)人（申請人）排名

排名第一的ORGANOVO INC是一家早期生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)和利用高度定制的3D人體組織作為健康和患病人類生物學(xué)的動態(tài)模型進(jìn)行藥物開發(fā)。該公司的專有技術(shù)被用于構(gòu)建功能性3D人體組織，該3D人體組織模仿了天然人體組織組成、結(jié)構(gòu)、功能和疾病的關(guān)鍵方面。Organovo的進(jìn)步包括特定細(xì)胞類型的區(qū)室、普遍的細(xì)胞間緊密連接和微血管結(jié)構(gòu)的形成。

排名第二的CELLINK AB是一個由企業(yè)家、科學(xué)家、工程師和3D生物打印領(lǐng)域具有開拓精神的人士組成的團(tuán)隊。自成立以來，CELLINK就一直致力于再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。為了滿足全世界組織工程和再生醫(yī)學(xué)以及生物材料研究者的需求，CELLINK在組織工程、生物材料、機(jī)器人自動化和用戶需求領(lǐng)域蓄積了豐富的知識和大量的操作方法。2019年，CELLINK宣布與微重力制造專家Made In Space進(jìn)行戰(zhàn)略合作，標(biāo)志著CELLINK對在微重力條件下進(jìn)行3D生物打印的全面承諾，為國際空間站上知識儲備的增長做出了貢獻(xiàn)。

排名第三的ASPECT BIOSYSTEMS LTD將微流控技術(shù)和3D生物打印的功能結(jié)合起來，以推動醫(yī)學(xué)研究和生物打印療法的開發(fā)，從而挽救生命并讓人們更健康。ASPECT BIOSYSTEMS LTD正在創(chuàng)建針對性的生物打印療法產(chǎn)品，以實現(xiàn)3D生物打印組織改變治愈損傷和疾病的方式。

3 結(jié)語

中國3D生物打印技術(shù)起步雖晚于國外，但近年來發(fā)展迅速，專利申請量已遙遙領(lǐng)先其他國家，但專利質(zhì)量和影響力相對有限，有關(guān)部門應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化對該領(lǐng)域?qū)＠麑彶榈谋O(jiān)督和管理，推進(jìn)該領(lǐng)域?qū)＠|(zhì)量的整體提升。從產(chǎn)業(yè)發(fā)展看，美國領(lǐng)先優(yōu)勢明顯，表現(xiàn)在美國企業(yè)擁有代表核心技術(shù)的高被引專利數(shù)量較多，研究與市場需求緊密結(jié)合，產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)與市場發(fā)展相對成熟。國內(nèi)合作除了在高校、科研院所間展開，還可以增強(qiáng)與企業(yè)的合作，加強(qiáng)成果轉(zhuǎn)化。同時，國內(nèi)企業(yè)可以多與高校、科研院所合作，提升其產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)升級與市場競爭力。此外，國內(nèi)機(jī)構(gòu)較多缺乏全球化競爭意識，與國外的領(lǐng)先機(jī)構(gòu)合作較少，國內(nèi)企業(yè)可積極走出國門，拓展國際化合作，進(jìn)一步提升國際競爭力。

該報告僅從專利信息視角對3D生物打印的全球競爭態(tài)勢進(jìn)行分析，并沒有充分結(jié)合該領(lǐng)域的國家政策、相關(guān)產(chǎn)業(yè)及企業(yè)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，因此研究尚存在些許不足。未來可以從政策視角結(jié)合產(chǎn)業(yè)發(fā)展的相關(guān)數(shù)據(jù)對該領(lǐng)域進(jìn)行深入研究，以進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)3D生物打印技術(shù)的發(fā)展趨勢與競爭格局，為相關(guān)企業(yè)和部門科學(xué)制定專利發(fā)展戰(zhàn)略提供參考依據(jù)。