決珍珍，宋娟，張香敏，張含，董會(huì)敏，李文冬，徐發(fā)林

本研究行業(yè)貢獻(xiàn)：

本研究通過對(duì)Ⅱ～Ⅲ期壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）患兒隨訪至糾正年齡1歲，根據(jù)神經(jīng)發(fā)育結(jié)果進(jìn)行分組，對(duì)影響NEC合并神經(jīng)發(fā)育障礙的患兒進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量<1 000 g、敗血癥、腸穿孔是NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床應(yīng)重視和加強(qiáng)NEC早產(chǎn)兒的三級(jí)預(yù)防以及出院后的長(zhǎng)期追蹤隨訪，以改善NEC患兒預(yù)后。

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一種嚴(yán)重的胃腸道疾病，是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因［1］，其發(fā)病率為0.9‰～2.4‰［2］。研究顯示胎齡、出生體質(zhì)量與NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈反比，胎齡越小，體質(zhì)量越低，NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高［3］。一項(xiàng)來自國(guó)內(nèi)的多中心研究顯示，在<34周的早產(chǎn)兒中，NEC平均患病率約3%［4］。NEC存活出院患兒易合并短腸綜合征、腸狹窄、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、神經(jīng)發(fā)育損傷，嚴(yán)重者甚至發(fā)生腦癱等，遠(yuǎn)期預(yù)后不良［5］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于NEC合并不良神經(jīng)預(yù)后的危險(xiǎn)因素的研究較少，故本研究探索新生兒NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的危險(xiǎn)因素，為臨床上早期識(shí)別和預(yù)防不良神經(jīng)結(jié)局提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月至2020年6月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科就診并確診為Ⅱ～Ⅲ期NEC的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。NEC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期參考第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性消化道畸形；遺傳代謝性疾病及染色體疾??；先天性顱腦畸形；家長(zhǎng)拒絕參與；母親臨床資料不完整。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔（倫）審編號(hào)2021-094-01〕，患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書。

1.2 方法 記錄患兒的新生兒一般情況〔胎齡、出生體質(zhì)量、性別、胎數(shù)（母親）、剖宮產(chǎn)情況（母親）、受教育程度（母親）、戶口所在地〕、母親孕期合并癥（胎盤早剝、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、妊高征、妊娠期糖尿?。?、新生兒期并發(fā)癥〔血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）峰值、重度窒息、呼吸窘迫綜合征（RDS）、Ⅲ～Ⅳ級(jí)腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、膽汁淤積、敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎、腸穿孔、短腸綜合征〕。

1.3 隨訪情況 患兒出院后均進(jìn)行隨訪，糾正年齡為6個(gè)月以內(nèi)的患兒每月隨訪1次，糾正年齡為6個(gè)月及以上的患兒每2個(gè)月隨訪1次，直至糾正年齡1歲。隨訪內(nèi)容包括智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)估、視聽覺檢查等。上述評(píng)估均由2名?？茩z查人員完成。

采用貝利嬰幼兒發(fā)展量表Ⅲ（BSID-Ⅲ）［7］進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，在糾正年齡1歲時(shí)進(jìn)行測(cè)試。本研究選用BSID-Ⅲ的智力量表和運(yùn)動(dòng)量表，智力量表以智能發(fā)育指數(shù)（mental developmental index，MDI）表示，>85分為正常，85～70分為臨界，<70分為缺陷，本研究以MDI<70分為智力發(fā)育落后；運(yùn)動(dòng)量表以精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（psychomotor developmental index，PDI）表示，>85分為正常，85～70分為臨界，<70分為缺陷，本研究以PDI<70分評(píng)估為腦性癱瘓［8］。

設(shè)計(jì)隨訪表格，所有患兒隨訪至糾正年齡1歲，并記錄NEC患兒轉(zhuǎn)歸及結(jié)局。將出現(xiàn)腦性癱瘓、MDI<70分、嚴(yán)重視聽障礙（失明或失聰）中的一項(xiàng)及以上為神經(jīng)發(fā)育障礙。根據(jù)患兒糾正年齡1歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育情況，將患兒分為神經(jīng)發(fā)育障礙組和神經(jīng)發(fā)育正常組。

1.4 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒期并發(fā)癥：RDS、IVH、PVL、BPD、ROP、細(xì)菌性腦膜炎的診斷均參考第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［6］。敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)（2019年版）》［9］。短腸綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)短腸綜合征診療共識(shí)（2016年版，南京）》［10］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher's確切概率法。Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒236例，其中22例于住院時(shí)或放棄治療后死亡，1例隨訪期間死亡，13例失訪（4例為拒絕隨訪，9例為電話變更失訪），最終200例（93.9%）患兒隨訪至糾正年齡1歲。

200例患兒中男112例，女88例；胎齡27.0～36.9周，平均胎齡（32.6±2.5）周；出生體質(zhì)量710～3 360 g，平均出生體質(zhì)量（1 665±554）g。隨訪至糾正年齡1歲時(shí)，神經(jīng)發(fā)育正常組179例（89.5%），神經(jīng)發(fā)育障礙組21例（10.5%），其中腦性癱瘓16例（8.0%），MDI<70分13例（6.5%），無失明及失聰患兒。

2.2 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的單因素分析 神經(jīng)發(fā)育障礙組患兒出生體質(zhì)量低于神經(jīng)發(fā)育正常組，敗血癥、腸穿孔、短腸綜合征發(fā)生率高于神經(jīng)發(fā)育正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患兒胎齡、性別、胎數(shù)（母親）、剖宮產(chǎn)（母親）、受教育程度（母親）、戶口所在地及母親孕期合并癥（胎盤早剝、胎膜早破、Ⅲ度羊水污染、妊高征、妊娠期糖尿病比例）、新生兒期并發(fā)癥（TSB峰值及重度窒息、RDS、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH、PVL、BPD、ROP、膽汁淤積、細(xì)菌性腦膜炎比例）情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的單因素分析Table 1 Univariate analysis of neurodevelopmental outcomes in preterm infants with stage Ⅱ-Ⅲ necrotizing enterocolitis

2.3 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 以Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量（賦值見表2），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量<1 000 g、敗血癥、腸穿孔是NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表3。

表2 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment for factors associated with increased risk of adverse neurodevelopmental outcomes in preterm infants with stageⅡ -Ⅲnecrotizing enterocolitis analyzed using multivariate Logistic analysis

表3 Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic analysis of factors associated with increased risk of adverse neurodevelopment outcomes in preterm infants with stage Ⅱ - Ⅲnecrotizing enterocolitis

3 討論

隨著機(jī)械通氣支持技術(shù)的進(jìn)步以及對(duì)肺發(fā)育不成熟的治療，早產(chǎn)兒的存活率顯著提高，這也增加了新生兒NEC的發(fā)生率［11］。NEC患兒存在多種臨床后遺癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括短腸綜合征、腸道結(jié)構(gòu)紊亂、慢性腸外營(yíng)養(yǎng)和膽汁淤積性肝?。?2］，同時(shí)，NEC也影響患兒遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育以及神經(jīng)發(fā)育等。本研究通過對(duì)NEC患兒進(jìn)行隨訪，對(duì)可能影響NEC患兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的各類危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選和評(píng)估，以利于臨床醫(yī)生早期識(shí)別和預(yù)防，降低NEC傷殘率。

本研究結(jié)果顯示，Ⅱ～Ⅲ期NEC患兒在糾正年齡1歲時(shí)共出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙者21例（10.5%），其中MDI<70分13例（6.5%），腦性癱瘓16例（8.0%）。林慧佳等［13］通過對(duì)83例NEC早產(chǎn)兒進(jìn)行隨訪，得出在糾正年齡為18個(gè)月時(shí)NEC早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率為22%；FULLERTON等［14］在一項(xiàng)多中心研究中通過對(duì)1萬余名超低出生體質(zhì)量?jī)弘S訪至糾正年齡為18～24個(gè)月時(shí)，其神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)生率為30.8%。與上述文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)相比，本研究中NEC患兒神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)生率相對(duì)較低，可能與本研究納入患兒的平均出生體質(zhì)量、平均胎齡較大以及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

新生兒NEC主要發(fā)生在早產(chǎn)兒與低出生體質(zhì)量?jī)褐?，出生體質(zhì)量<1 000 g的新生兒被定義為超低出生體質(zhì)量?jī)海琋EC患兒中約有10%為超低出生體質(zhì)量?jī)?，常合并神?jīng)發(fā)育障礙，出生體質(zhì)量越低，神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率越高［15］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量<1 000 g是NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的危險(xiǎn)因素。張梅等［16］通過對(duì)100例早產(chǎn)兒進(jìn)行隨訪，出生體質(zhì)量越低的早產(chǎn)兒在糾正年齡1歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育障礙率越高，其中1例合并NEC的早產(chǎn)兒MDI及PDI均<70分。FULLERTON等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究、納入1萬余名超低出生體質(zhì)量嬰兒的研究顯示，隨訪至糾正年齡18～24個(gè)月，NEC患兒更易發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育損害。本研究結(jié)果顯示，敗血癥是NEC神經(jīng)發(fā)育障礙的危險(xiǎn)因素。既往研究表明新生兒期敗血癥與不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的發(fā)生率增加有關(guān)，而NEC患兒敗血癥的發(fā)生率明顯更高。STOLL等［17］通過對(duì)6 093例超低出生體質(zhì)量?jī)哼M(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)在糾正年齡18～22個(gè)月時(shí)，279例敗血癥合并NEC的患兒較非感染組更容易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙。SHAH等［18］通過對(duì)192例胎齡<30周的早產(chǎn)兒進(jìn)行隨訪并在同年齡段行顱腦核磁檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，與無膿毒癥的NEC患兒相比，NEC合并膿毒癥的患兒在MRI上表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷。在新生兒NEC的治療中，腸穿孔是NEC手術(shù)治療的絕對(duì)指征［19］。多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，有手術(shù)治療病史的NEC患兒其神經(jīng)發(fā)育結(jié)局更差［20-21］。ZOZAYA等［22］通過對(duì)多中心、2 019例胎齡<29周的早產(chǎn)兒進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)至糾正年齡18～30個(gè)月，新生兒NEC并發(fā)腸穿孔是極早產(chǎn)兒死亡及嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙的危險(xiǎn)因素。NEC與神經(jīng)發(fā)育不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其原因可能與營(yíng)養(yǎng)因素、炎性反應(yīng)、缺氧缺血、顱內(nèi)出血等有關(guān)。在以小鼠為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)NEC相關(guān)的腦損傷源于脂多糖受體Toll樣受體4誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致活性氧的積累以及少突膠質(zhì)組細(xì)胞損傷，出現(xiàn)脫髓鞘癥狀和認(rèn)知功能障礙，而延遲或不完全切除壞死的腸道組織可能導(dǎo)致Toll樣受體4激動(dòng)劑的持續(xù)釋放，這可能對(duì)發(fā)育中的大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用［23］。

本研究仍存在不足之處，首先，本研究為單中心研究，難以避免選擇性偏倚；其次，本研究隨訪至糾正年齡1歲，而神經(jīng)發(fā)育的評(píng)價(jià)需要更長(zhǎng)期的隨訪［24］。因此，在今后的研究中有必要采取多中心、前瞻性隊(duì)列研究以及更長(zhǎng)期的隨訪來驗(yàn)證相關(guān)因素對(duì)不良神經(jīng)結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，出生體質(zhì)量<1 000 g、敗血癥、腸穿孔是NEC患兒并發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)重視和加強(qiáng)NEC早產(chǎn)兒的三級(jí)預(yù)防以及出院后的長(zhǎng)期追蹤隨訪，改善NEC患兒預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：決珍珍、宋娟、張香敏提出研究的主要目的，進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；決珍珍、張含進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張含、李文冬進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；決珍珍、董會(huì)敏進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；決珍珍、宋娟進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；決珍珍撰寫論文初稿；宋娟、徐發(fā)林進(jìn)行論文的修訂；宋娟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。所有作者確認(rèn)論文終稿。

本文無利益沖突。