李 震，劉彥滟，趙 巖，沈 雁

（中國藥科大學藥學院藥劑系，南京 210009）

大腦是人體最重要的器官，許多腦部疾病會導致患者死亡或殘疾。例如膠質母細胞瘤患者5年內的存活率只有5%［1］，神經退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）或帕金森?。≒D）會導致患者運動及認知障礙，大大降低患者的生活質量。隨著社會人口老齡化問題的加劇，腦部疾病患者的數量不斷增加。但與治療其他疾病的藥物相比，治療腦部疾病的藥物療效仍有待提高，由于血腦屏障的存在，只有少數小分子藥物能通過血流進入腦實質，相對分子質量大的或者極性大的藥物無法通過血腦屏障，因此有必要設計新型腦部藥物遞送系統，改善藥物治療效果。大腦對各類營養(yǎng)物質如葡萄糖、氨基酸等有著大量的需求，這些營養(yǎng)物質通過血腦屏障上表達的各類溶質載體進入腦實質，因此在設計納米藥物載體時可將溶質載體所轉運的底物作為配體修飾從而跨越血腦屏障。本文首先介紹了血腦屏障的結構及血腦屏障上溶質載體的分布情況，隨后總結了近年來不同類型溶質載體在介導納米藥物載體跨越血腦屏障中的研究進展，為腦部納米藥物遞送系統的開發(fā)提供理論參考。

1 血腦屏障上溶質載體的分布

1.1 血腦屏障的結構

血腦屏障作為大腦和體循環(huán)間的結構性屏障，它嚴格調節(jié)血液和大腦之間的物質運輸，它由形成緊密連接的腦內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞和神經元細胞組成［2］（圖1）。血腦屏障的通透性受這些細胞及其連接復合體的調節(jié)，進而保證大腦和中樞神經系統功能的完整性。在正常生理條件下，血腦屏障能阻止細菌、大分子和大多數小分子從血液進入大腦，水分子和部分離子（如Na+、K+、Cl-）通過通道蛋白穿過血腦屏障，小的氣體分子（如氧氣、二氧化碳）和小的親脂分子通過被動擴散穿過血腦屏障，其他分子只能通過轉運體、受體或吸附介導等方式才能進入大腦［3］。由于血腦屏障的存在，幾乎所有大分子和98%的小分子藥物都無法進入到大腦內，這給中樞類疾病的治療帶來了困難［4］。

圖1 血腦屏障的結構

1.2 血腦屏障上的溶質載體

大腦是人體內消耗能量最多的器官，為了維持大腦的正常功能，身體產生的約20%能量被大腦所消耗［5］。人體正是依靠血腦屏障上高度表達的各種轉運體將各類營養(yǎng)物質（葡萄糖、氨基酸、膽堿等）運輸進入大腦內，這些轉運體包括葡萄糖轉運體1、L-型氨基酸轉運體、單羧酸轉運體、膽堿轉運體、肉堿轉運體和谷胱甘肽轉運體等，它們統稱為溶質載體（SLC）［6］（圖2）。溶質載體是屬于膜轉運蛋白的一個主要超家族，它一共有65 個家族439 個成員，其生理功能主要是介導離子、營養(yǎng)物質、信號分子和藥物跨越生物膜［7-8］。目前研究已經在大腦中發(fā)現了287 個SLC 基因，它們在構成血腦屏障和腦實質的細胞中均有所表達［9］，這些細胞通過SLC 運輸各種底物包括糖、氨基酸、維生素、神經遞質和金屬離子等。血腦屏障中的腦內皮細胞將大腦與有毒物質隔離起來，同時表達SLC 從血液中轉運營養(yǎng)物質進入大腦。神經元細胞和腦膠質細胞中表達的SLC 能夠維持腦內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)并調節(jié)藥物反應。星形膠質細胞中主要表達的SLC家族有：有機陰離子轉運蛋白家族SLCO、有機陽離子/陰離子/兩性離子轉運蛋白家族SLC22A 和促進性核苷轉運蛋白家族SLC29A，這些SLC 已經作為治療各種中樞神經系統疾病的藥物靶點，如SLC22A3 在紋狀體、海馬和下丘腦核幾個腦區(qū)的星形膠質細胞中有所表達，參與組胺、去甲腎上腺素和腎上腺素等物質的轉運，抑制SLC22A3 則能提高抗抑郁藥物的療效［10］。SLC 主要通過促進擴散和次級主動轉運這兩種方式運輸物質。被動轉運促進溶質在細胞膜上移動，同時伴隨著轉運體的構象發(fā)生自發(fā)改變，如SLC2A1 是通過被動轉運方式運輸葡萄糖跨血腦屏障。次級主動轉運是利用已存在的離子梯度作為驅動力，將底物和另一種或多種溶質以相同或相反的方向轉運，如位于星形膠質細胞上的SLC1A2 負責大腦對谷氨酸的攝取，它通過同向轉運Na+和H+并同時反向轉運K+來實現谷氨酸的轉運［11］。這些轉運體每秒大約能轉運270 ~ 3 000 個分子，例如蔗糖轉運體轉運速率為每秒500 分子［12］。針對這些轉運體作為靶標，已經有不少前藥和納米載體被設計出來用于腦部藥物的遞送。

圖2 血腦屏障上溶質載體的分布

1.3 腦靶向納米載體的設計

近年來各種納米藥物遞送體系被開發(fā)出來用于疾病治療，如金屬納米粒、脂質體、膠束、固體脂質納米粒等，它們的優(yōu)點包括延長藥物血液循環(huán)時間、增加藥物穩(wěn)定性、增加藥物生物相容性以及降低藥物的不良反應，納米藥物還可以通過修飾不同的配體來靶向到腫瘤部位，實現精確診斷和治療。目前腦靶向納米藥物載體跨越血腦屏障的策略有：轉運體介導轉運（CMT）、受體介導轉運（RMT）和吸附介導轉運（AMT）等。吸附介導轉運策略的原理是基于帶正電荷的納米載體和帶負電荷的血腦屏障之間的靜電相互作用實現跨越血腦屏障［13］，但該策略特異性差，可能會引起嚴重的不良反應，全身毒性較強［14-15］。而受體介導轉運策略中，當修飾在納米載體上的配體與受體的親和力過高時，如將與轉鐵蛋白受體有著高親和力的抗轉鐵蛋白抗體修飾在載體上［16］，會導致載體被困在腦內皮細胞的溶酶體中，遞送效率反而降低。因此在設計腦靶向納米遞藥系統時，可以將血腦屏障上高度表達的各類轉運體對應的底物如葡萄糖［17］、氨基酸［18］、維生素C［19］、生物素［20］、膽堿［21］、肉堿［5］和谷胱甘肽［22］等修飾到納米載體上，載體通過轉運體介導的方式跨越血腦屏障，將藥物遞送至腦內，值得一提的是，在設計治療腦膠質瘤的納米載體時，可選擇同時在腦內皮細胞上和腫瘤細胞上均高度表達的轉運體如葡萄糖轉運體1 作為靶標［23］，載體跨越血腦屏障后又能在腫瘤部位蓄積，實現雙重靶向。

2 葡萄糖轉運體1(GLUT1)介導納米藥物遞送

人腦幾乎完全依賴葡萄糖作為能源物質，每天攝入100~150 g 葡萄糖［24］。正常成年人的大腦約占體重的2%，卻消耗了體內約20%的葡萄糖［25］，葡萄糖分子通過血腦屏障主要是靠GLUT1介導的，它是一種鈉依賴性轉運蛋白，在血腦屏障的管腔膜和近管腔膜上均有所表達［26］，它轉運的底物包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖和脫氫抗壞血酸等［27］。目前基于GLUT1的腦靶向遞藥策略已經從糖基化前藥發(fā)展到了納米藥物載體。

2.1 脂質體

脂質體是一種自發(fā)聚集的脂質納米系統，可以將疏水性藥物、親水性藥物、蛋白質類藥物和核酸整合并遞送到中樞神經系統。脂質體的親脂性能促進腦內皮細胞對藥物的攝取，表面修飾相關配體后其腦靶向性能進一步提高。Hao 等［28］制備了對氨基苯基-α-D-甘露吡喃糖苷修飾的脂質體（MAN-LIP）用于遞送熒光染料，該載體顯示出靶向腦部各種功能區(qū)域的能力。小鼠靜脈給藥后，與未修飾脂質體相比，甘露吡喃糖苷修飾的脂質體對腦內皮細胞的穿透能力顯著增加，4 h 時集中分布在大腦皮質區(qū)域，此時甘露吡喃糖苷修飾的脂質體在腦內的熒光強度是未修飾脂質體的3.7 倍，12 h 時轉移至小腦和腦干區(qū)域，12 h 內海馬和橋核區(qū)域的熒光強度基本保持穩(wěn)定。體外實驗也表明甘露吡喃糖苷修飾脂質體能夠增強C6膠質瘤細胞的攝取量。Qu等［29］制備了葡萄糖修飾的膽固醇，用于制備脂質體并負載多西他賽，研究了脂質體上修飾的葡萄糖殘基數量的不同對其腦靶向效果的影響。結果表明，葡萄糖修飾脂質體在小鼠腦中的蓄積高于普通脂質體，隨著脂質體上修飾葡萄糖殘基數量的增加，小鼠腦中葡萄糖修飾脂質體的蓄積量也隨之增加。

Fu 等［30］制備了一種新型葡萄糖-RGD（Glu-RGD）衍生物作為配體修飾脂質體來遞送紫杉醇用于治療腦膠質瘤，葡萄糖促使脂質體成功跨越了血腦屏障，RGD 肽進一步促進脂質體靶向膠質瘤。Glu-RGD 修飾的脂質體的體外和體內靶向性均優(yōu)于未修飾脂質體和單一修飾脂質體。小鼠靜脈注射Glu-RGD 修飾脂質體后，腦內藥物相對攝取效率是游離藥物的4.41 倍?；铙w成像也顯示，與未修飾脂質體和單一修飾脂質體相比，Glu-RGD修飾的脂質體在腫瘤部位有著最大蓄積量。Arora等［31］制備修飾有甘露糖和細胞穿膜肽RVG的雙配體靶向脂質體，用于遞送質粒DNA 以治療阿爾茨海默病（圖3）。與單一修飾和未修飾的普通脂質體相比，雙配體修飾脂質體在bEnd.3細胞、原代神經元和星形膠質細胞中的攝取量均顯著增加。在體外血腦屏障模型下培養(yǎng)的神經元細胞中，雙配體修飾脂質體的轉染效率比單配體修飾脂質體高2 倍。小鼠在靜脈注射雙配體修飾脂質體后，腦內pApoE2 的轉染率顯著提高，未顯示明顯的毒性。結果表明甘露糖和細胞穿膜肽RVG 的雙配體靶向脂質體具有安全遞送pApoE2 基因入腦的能力，有望用于AD的治療。

圖3 甘露糖和細胞穿膜肽RVG雙重修飾的脂質體

2.2 金屬納米顆粒

金屬納米顆粒由于其獨特的理化性質近年來被用于腦部疾病治療，如利用金納米顆粒的表面等離子體共振性質用于光熱治療，利用氧化鐵納米粒的磁性用于MRI 成像、磁熱治療。調節(jié)金屬納米顆粒的大小和形狀并修飾上不同配體，可用于中樞神經系統疾病的診斷和治療［32］。Wang等［33］制備了抗壞血酸修飾的磁性納米粒（AA-Ibu-PEG-DA@MNPs），利用磁場將布洛芬特異性遞送至小鼠腦內。該磁性納米粒對bEnd.3細胞的毒性較小，其飽和磁化強度為52.17 emu/g，在不同的培養(yǎng)基（小鼠血漿和腦勻漿）中孵育納米粒能夠釋放出布洛芬。Yilmaz 等［34］制備了一種葡萄糖包裹的金納米粒（GNPs），用于遞送抗癲癇藥物乳糖胺（LCM）。與正常大鼠相比，患有癲癇的大鼠在靜脈注射負載乳糖胺的GNPs 后，海馬區(qū)的GNPs 濃度顯著升高，大鼠癲癇發(fā)作間期和發(fā)作期的腦電圖波幅和頻率均顯著降低，發(fā)作次數也有減少的趨勢，說明葡萄糖包裹的GNPs 可以有效地將LCM遞送到大腦中，減少給藥劑量，提高生物安全性。

2.3 聚合物膠束

聚合物膠束由兩親性共聚物組成，在親水性介質中聚集，形成帶有親水殼和疏水核的球狀結構，膠束的理化性質是藥物成功遞送到大腦的關鍵因素。在血液循環(huán)中，臨界膠束濃度往往控制著膠束到達大腦前的血清不穩(wěn)定性和藥物的釋放［35］。Anraku 等［36］制備了一種葡萄糖修飾的聚合物膠束，通過禁食降低小鼠血糖濃度，誘導GLUT1的細胞內循環(huán)，提高腦內皮細胞管腔質膜上GLUT1 的水平，促進聚合物膠束有效穿過血腦屏障。使用激光共聚焦掃描顯微鏡能直接觀察到膠束通過血腦屏障轉運進入腦實質。通過控制聚合物膠束上的葡萄糖密度，可以在細胞水平上控制藥物遞送到對大腦的部位，結果表明葡萄糖密度在25%時藥物主要遞送處到神經元和小膠質細胞，且每克腦組織制劑蓄積率達到6%，顯著高于大部分報道的使用葡萄糖或肽配體的納米遞藥系統的蓄積率。

Niu 等［37］制備了葡萄糖和葉酸共同修飾的負載阿奇霉素（DOX）的聚合物膠束系統（GF-DOX），葡萄糖的修飾促進載體跨越血腦屏障，葉酸受體介導的內吞作用增強載體在膠質瘤細胞中的蓄積，同時腫瘤部位的酸性pH 條件促使藥物釋放。體外血腦屏障模型中的轉運實驗表明，GF-DOX 具有較好的血腦屏障轉運能力，4 h 藥物的轉運效率為21.47%。小鼠靜脈注射GF-DOX 后，體重變化最小，腫瘤生長抑制率較高，說明該雙配體靶向膠束為治療腦腫瘤提供了一種安全有效的策略。

2.4 樹狀大分子

樹狀大分子是一種智能的三維納米載體，表面通常帶陽離子正電荷或不帶電荷，這促進了樹狀大分子和生物屏障的相互作用，修飾后的樹枝狀大分子具有靶向神經炎性細胞和神經元細胞的能力，能有效穿透腦內皮細胞，遞送治療神經類疾病藥物和抗腫瘤藥物［38］。Gao 等［39］開發(fā)了負載DOX 的樹狀大分子（DD），在外部通過長鏈PEG 修飾了遇酸可裂解的轉鐵蛋白（Tf）涂層，在內部通過短鏈PEG 修飾對氨基苯基-α-D-甘露糖苷（MAN），最終得到載體（DD-MCT）。載體進入體循環(huán)后，可以有效逃避巨噬細胞的吞噬作用。外部Tf涂層使載體能夠特異性識別并結合血腦屏障腦內皮細胞腔外側上的轉鐵蛋白受體（TfR）。載體內化進入腦內皮細胞后，在溶酶體中發(fā)生Tf的酸響應裂解，釋放出甘露糖苷修飾的且載有DOX 的樹狀大分子（DD-M）。由于GLUT1 在神經膠質瘤細胞上過度表達，DD-M 進入腦實質后能夠靶向神經膠質瘤細胞，甘露糖苷的修飾增強神經膠質瘤細胞對DD-M的攝取。最終進入膠質瘤細胞的DD-M 在溶酶體的酸性pH 下釋放出DOX。體外Transwell 研究表明，樹狀大分子在供體室中孵育4 h 后，受體室中的C6 膠質瘤細胞的熒光強度最強，證明該載體具有跨越血腦屏障的能力。體內分布顯示，每克膠質瘤中DD-MCT 的含量是PEG 修飾的樹狀大分子（DD-P）的1.82 倍，說明TF 和MAN 共同修飾促進了納米粒跨越血腦屏障并進一步在膠質瘤部位蓄積。

3 L-型氨基酸轉運體(LAT1)介導納米藥物遞送

LAT1 是一種非鈉依賴性轉運蛋白，可運輸多種底物包括大的中性氨基酸如色氨酸、酪氨酸和支鏈氨基酸等［40］。LAT1 在血腦屏障的管腔膜和近管腔膜上均有所表達［41］，一些藥物如左旋多巴、加巴噴丁可以由它介導轉運進入腦內［42］。此外LAT1 還在多種癌細胞如腦膠質瘤細胞上高度表達［43］。

3.1 脂質體

左旋多巴作為臨床上用于治療帕金森病的批準藥物，與LAT1 有著極高的親和力（Km= 150 ~200 μmol/L）［44］，即使納米粒表面修飾的左旋多巴密度較低，也能產生配體同轉運體之間的相互作用。Bhunia 等［45］制備了一種左旋多巴修飾的脂質體用于負載化療藥物治療腦膠質瘤。給荷膠質瘤小鼠靜脈注射近紅外染料標記的該脂質體，體內分布表明近紅外染料在腦組織中有著選擇性蓄積。靜脈注射載藥脂質體可提高荷瘤小鼠的總體存活率，與未治療組相比提高了60%。此外該脂質體同DNA疫苗（膠質母細胞瘤抗原編碼的DNA）聯合使用時，荷瘤小鼠的存活率與未經治療的小鼠相比提高了300%。Li 等［46］將谷氨酸的β-羧基連接到D-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯上（Glu-TPGS），制備了谷氨酸修飾的脂質體（TGL）負載抗腫瘤藥物多西他賽（圖4）。TGL 在跨越血腦屏障穿透后，進一步靶向膠質瘤細胞上高度表達的LAT1。小鼠分別靜脈注射游離熒光染料DIR 溶液、負載熒光染料的未修飾脂質體（DIR-TL）和負載熒光染料的谷氨酸修飾的脂質體（DIR-TGL），游離組未檢測到腦內熒光，說明DIR 溶液不能穿透血腦屏障。TGL和TL組小鼠腦部熒光強度明顯高于DIR 溶液組，說明TGL 和TL 均能促進DIR 在腦內的蓄積，DIR-TGL 組腦部的熒光強度明顯高于DIR-TL 組，結果表明谷氨酸修飾的脂質體可以有效地跨越血腦屏障并在腦內蓄積。

圖4 谷氨酸修飾的脂質體負載多西他賽（DTX）用于治療腦膠質瘤

3.2 金屬納米顆粒

在各種金屬納米顆粒中，金納米簇由于其獨特理化性質可用于腦部疾病診斷和治療，作為熒光納米載體可用于量化納米粒和血腦屏障間的相互作用，監(jiān)測藥物釋放，金納米簇還具備納米酶活性［47］，可為神經元細胞提供抗氧化損傷保護，協助治療神經退行性疾病。Nair 等［48］制備了一種左旋多巴修飾的金納米簇，通過LAT1 途徑跨越血腦屏障用于成像和藥物遞送。體外血腦屏障模型證明了該載體具有良好的滲透性，且能被腦內皮細胞較好地攝取。體內研究表明，該載體能負載模型藥物毛果蕓香堿將其成功遞送至小鼠腦內緩慢釋放，單獨注射毛果蕓香堿會引起小鼠顳葉癲癇，相同劑量的藥物偶聯納米載體注射則不會引起顳葉癲癇。該載體還可用于熒光成像，實現診療一體化策略。

3.3 固體脂質納米粒

固體脂質納米粒是以固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統，有著尺寸小、生物相容性好、生物可降解性和高包封率等優(yōu)點，表面修飾配體可使其成為克服血腦屏障阻礙作用遞送神經類藥物的優(yōu)良選擇［35］。Vyas 等［49］制備了苯丙氨酸修飾的固體脂質納米粒促進抗HIV 藥物efavirenz 通過血腦屏障進入大腦。以苯丙氨酸為配體，固體脂質納米粒通過LAT1 跨越血腦屏障，納米粒大小約為150 nm，包封率高達70%。體內研究顯示，苯丙氨酸修飾的固體脂質納米粒在大腦中的蓄積量分別是未修飾納米顆粒和游離藥物的2 ~ 3 倍和7 ~ 8倍。與游離藥物相比，苯丙氨酸修飾的固體脂質納米粒的血腦屏障穿透效率提高了約10倍。苯丙氨酸修飾的固體脂質納米粒提高了藥物的生物利用度，并在較長的一段時間內維持了大腦中的藥物濃度水平，進而消除腦部的病毒。

4 其他轉運體介導納米藥物遞送

4.1 膽堿轉運體

膽堿是體內合成神經遞質乙酰膽堿和細胞膜磷脂的生化前體［50］。大腦中膽堿濃度較高，血腦屏障上的膽堿轉運體轉運能力較強，是藥物進入中樞神經系統的潛在靶點。Li等［21］制備了膽堿衍生物修飾的釓納米探針用于腦膠質瘤的診斷和治療。該納米探針通過膽堿轉運體跨越血腦屏障，特異性地聚集在膠質瘤細胞中。通過磁共振成像可以清楚地識別腫瘤的邊緣，將其與周圍的正常組織區(qū)分開來。該納米探針可以為腫瘤的切除手術描繪出精確的腫瘤邊緣。Li 等［51］制備了一種膽堿衍生物修飾的膠束遞送阿霉素用于腦膠質瘤的治療，與未修飾膠束相比修飾后的膠束細胞攝取量和腫瘤部位的蓄積量都有所增加，靜脈注射48 h后，膽堿修飾膠束在腫瘤組織中藥物濃度是游離阿霉素組的24 倍，是未修飾膠束組的2.37 倍，能夠有效抑制膠質瘤的生長。

4.2 單羧酸轉運體

單羧酸轉運體在人腦中的神經膠質細胞和星形膠質細胞均有所表達，它轉運的底物有乳酸、丙酮酸、短鏈一元羧酸（如乙酸）和酮體（如β-羥基丁酸和乙酰乙酸），這些物質均參與腦部代謝，如酮體可替代葡萄糖作為大腦的重要代謝能源；此外它們還是大腦發(fā)育過程中所需要的結構脂質和氨基酸合成的重要前體。Venishetty等［52］制備了β-羥丁酸修飾的固體脂質納米粒并負載了抗腫瘤藥物多西紫杉醇。與未修飾的納米顆粒相比，腦內皮細胞對β-羥丁酸修飾納米粒的攝取率從9.8%增加到27.5%。細胞對β-羥丁酸修飾納米粒的攝取可被游離的β-羥丁酸所抑制，說明了攝取過程是由單羧酸轉運體所介導的。與靜脈注射游離多西紫杉醇相比，給大鼠靜脈注射未修飾和β-羥丁酸修飾的固體脂質納米粒4 h 后大鼠腦部藥物濃度分別增加了5 倍和12 倍，證明修飾β-羥丁酸確實可以增加大腦對多西紫杉醇的攝取。

4.3 肉堿轉運體

肉堿是線粒體中參與長鏈脂肪酸氧化的必備小分子。盡管腦細胞通常不會利用脂肪酸的氧化來獲取能量，但肉堿對于維持大腦正常功能和能量狀態(tài)仍起著關鍵作用。由于肉堿轉運體在腦內皮細胞和膠質瘤細胞上均有特異性表達，以紫杉醇為模型藥物，Kou 等［5］制備了L-肉堿修飾的聚乳酸-乙醇酸納米粒，增強了納米?？缭窖X屏障的能力和對膠質瘤細胞靶向性。小鼠靜脈注射納米粒后生物分布和成像分析表明，納米粒在腦內有較高的蓄積。與游離紫杉醇和未經修飾的負載紫杉醇的納米粒相比，L-肉堿修飾的載藥納米粒在2D 細胞和3D 腫瘤球模型中都顯示出更好的抗腫瘤效果，進一步優(yōu)化納米粒上配體聚乙二醇的間隔長度，結果發(fā)現聚乙二醇1000 修飾的納米粒具有最高的靶向效率，在2 h 時它在腦內蓄積量是未修飾納米粒的11 倍，證明肉堿修飾的納米粒能有效跨越血腦屏障。

4.4 谷胱甘肽轉運體

谷胱甘肽是一種內源性三肽，是維持腦細胞氧化還原狀態(tài)動態(tài)平衡的主要抗氧化劑，谷胱甘肽能夠通過特定的谷胱甘肽轉運體穿過血腦屏障，一些神經退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病患者腦內谷胱甘肽水平有所下降，進而引起氧化應激誘導神經元變性［53］。Rip 等［54］制備了谷胱甘肽修飾的脂質體負載熒光染料，并研究了其藥代動力學行為、腦內皮細胞攝取和腦分布能力。結果表明，與未修飾脂質體相比，腦內皮細胞對谷胱甘肽修飾的脂質體的攝取量增加了約1.8倍，并且脂質體的攝取具有溫度依賴性，攝取量隨著溫度的降低而降低。制備包裹熒光染料的脂質體，微透析法發(fā)現給大鼠靜脈注射谷胱甘肽修飾的脂質體后腦內熒光染料濃度高于未修飾的脂質體。Han 等［55］制備了谷胱甘肽修飾的超順磁氧化鐵納米粒（GSH-SPIONs），大鼠靜脈注射后用透射電子顯微鏡觀察納米粒在腦內的亞細胞分布。在細胞體和軸突內的小泡以及線粒體中發(fā)現了大量的GSH-SPIONs。透射電鏡照片顯示，GSH-SPIONs通過內吞作用進入神經細胞，并通過軸漿運輸進入軸突。GSH-SPIONs 作為腦部藥物遞送載體，通過線粒體靶向途徑或軸漿轉運途徑治療腦部疾病有著很大的潛力。

4.5 鈉依賴性多維生素轉運體

生物素作為水溶性維生素B家族的一員，是脂肪酸生物合成和糖異生在內的關鍵代謝反應的重要輔助因子。人體大腦無法合成生物素，得依靠腦內皮細胞表達的鈉依賴多維生素轉運體（SMVT）轉運生物素入腦［56］?；谘X屏障和膠質瘤細胞上GLUT1 和SMVT 的過度表達，Liu 等［20］構建了葡萄糖和生物素共同修飾的雙配體靶向脂質體，分別合成了葡萄糖修飾的膽固醇和生物素修飾的膽固醇（Glu3-Chol、BiO2-Chol），制備并表征了3 種脂質體（BiO2-Lip、Glu3-Lip 和BiO2+ Glu3-Lip），并對其體外性質進行了評價。以紫杉醇（PTX）為模型藥物，體外評價了這些脂質體對膠質瘤細胞的靶向性。體外雙配體脂質體PTX-BiO2+Glu3-Lip 對腦內皮細胞和腦膠質瘤細胞均具有良好的靶向作用，細胞攝取量分別是未修飾脂質體的4.04 和3.49 倍，這也證明雙配體靶向脂質體（BiO2+Glu3-Lip）具有良好的膠質瘤治療效果。

5 總結和展望

在設計治療中樞神經系統疾病的腦靶向給藥系統時，如何將治療藥物跨血腦屏障遞送至腦實質一直是關注的熱點。以往關于藥物腦內轉運的工作都有以下策略：（1）增加候選藥物的親脂性［57］，假設藥物通過形成血腦屏障的腦毛細血管內皮細胞的脂類脂膜屏障是有限的。但該策略不僅會增加藥物對腦以外組織的滲透，且由于肝臟的首過代謝，口服給藥會降低生物利用度；（2）通過受體介導的細胞穿透作用，將血腦屏障上高表達受體的底物連接到藥物遞送系統或大分子藥物上，通過受體介導跨血腦屏障轉運。但研究發(fā)現高親和配體功能化的納米載體更容易被困在腦內皮細胞的溶酶體中，導致胞吞減少降低了遞送效率。

為了開發(fā)特異性腦靶向給藥系統，可以利用血腦屏障上高表達的各類溶質載體，利用溶質載體對應的底物來合成前體藥物或者連接到藥物遞送系統上，通過溶質載體介導跨越血腦屏障。前藥途徑和以相關轉運蛋白（如GLUT1、LAT1）的底物修飾的納米載體已被用于針對中樞神經系統的藥物遞送。

然而該種方法也存在一些缺陷：（1）由于大部分轉運體在人體其他組織中也有所表達，需要合理設計載體防止藥物偏離靶標；（2）轉運體只能運輸結構、大小與其天然底物相似的分子，它們不適合大分子治療藥物的遞送［58］。例如單羧酸鹽的相對分子質量應該小于200 kD，才能成功通過血腦屏障；（3）轉運體對應的一些底物進入人體血液循環(huán)可能會產生一些不良影響；（4）配體與納米藥物遞送系統的偶聯可能會降低對靶向轉運體的親和力。綜上所述，針對血腦屏障上溶質載體設計納米藥物是一種很有前景的腦部藥物遞送策略，隨著人們對其轉運機制認識的不斷深入，相信將有越來越多的納米藥物進入臨床試驗用于中樞神經類疾病的治療。