李嫻，季伙燕，張衛(wèi)威，許波銀，景蓉蓉*

(南通大學附屬醫(yī)院檢驗科，南通 226001)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一種繼發(fā)于腎臟功能或結構損傷的臨床綜合征，具有不可逆及緩慢和漸進的演變過程，起初癥狀輕微，易被忽視，但后期表現(xiàn)出較高的并發(fā)癥和死亡率風險[1]。其患病率高、治療費高、預后效果不理想，多采用透析法或腎移植手術等方法來延長患者的生存時間，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，加重患者的經(jīng)濟負擔，因此對CKD 早發(fā)現(xiàn)、早干預、早治療極為重要[2-3]。幾乎所有的腫瘤細胞均被發(fā)現(xiàn)存在細胞角蛋白(cytokeratin,CK)，惡性腫瘤中CK18 及CK19 最為常見。細胞角蛋白19 片段(cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)為CK19 的可溶性片段，一般為肺癌診斷及預后的監(jiān)測指標[4]。研究[5-8]發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1 在腎功能衰竭患者血清中濃度普遍升高，與血肌酐(serum creatinine,Scr)相比，其與胱抑素C(cystatin C,Cys C)的相關性更好。因此，本研究分析檢測血清的CYFRA21-1水平對診斷CKD 及其臨床分期的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2019 年1—12 月在南通大學附屬醫(yī)院進行CYFRA21-1 檢測的患者19 315 例，剔除未明確診斷病種、同時患有惡性腫瘤的CKD 病種及病例數(shù)＜50 例的病種，共6 182 例，剩余13 133例納入研究組，另選擇同年健康體檢人群212 例為對照組，本次數(shù)據(jù)通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)及病理管理系統(tǒng)獲得，研究方案經(jīng)過南通大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 檢測方法 采集兩組研究對象空腹血4 mL 置于含有分離膠的促凝管，凝固30 min 后，以3 000 r/min離心10 min，采用雅培i2000 化學發(fā)光分析配套系統(tǒng)，試劑盒為雅培CYFRA21-1 配套試劑，本實驗室已通過ISO15189 認可，所用檢測系統(tǒng)均在控。檢測兩組血清CYFRA21-1 水平，以2.08 ng/mL 為診斷分界點(本實驗室招募240 例健康受試者，按照95%受試者的檢測結果建立的參考區(qū)間)，CYFRA21-1＞2.08 ng/mL 為異常。

1.3 CKD 的診斷及分期[9]研究組中CKD 的診斷依據(jù)腎臟疾病-改善全球預后(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)組織的最新定義，應用MDRD公式計算腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)：GFR/[mL·min-1·(1.73 m2)-1]=175×Scr(mg/dL)-1.234×(年齡)-0.179[×0.79(女性)]。根據(jù)GFR 數(shù)值將CDK 分為5 期：GFR＞90 mL/(min·1.73 m2)為1 期；60～＜90 mL/(min·1.73 m2)為2 期；30～＜60 mL/(min·1.73 m2)為3 期；15～＜30 mL/(min·1.73 m2)為4 期；＜15 mL/(min·1.73 m2)為5 期，CKD 4、5 期為嚴重腎功能衰竭及尿毒癥期。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用EXCEL 2003 軟件繪制直方圖，計算出CYFRA21-1 質(zhì)量濃度水平結果異常率排前10 位的病種。應用MedCalc15.0 統(tǒng)計軟件，通過單因素方差分析法比較兩組CYFRA21-1 血清濃度。CKD 組中，將CKD 1 期CYFRA21-1 濃度與其他4 期進行比較，并繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線進一步分析CYFRA21-1 對CKD 患者的診斷價值。

2 結 果

2.1 CYFRA21-1 檢測結果異常率在前10 位的病種 CYFRA21-1 異常率排前10 位的病種分別為CKD(85.10%)、胰腺癌(52.70%)、肺癌(51.70%)、肝癌(46.90%)、食管癌(45.30%)、胃癌(44.90%)、糖尿 病(44.60%)、冠狀動脈粥樣硬化性疾病(43.30%)、結腸癌(41.90%)和心力衰竭(39.40%)，結果表明CYFRA21-1在CKD 臨床診斷中有一定價值。

2.2 CYFRA21-1 對CKD 的診斷價值 CKD 組及各期CYFRA21-1 檢測結果均高于對照組(均P＜0.05)，CKD 2、3、4、5 期血清濃度均高于CKD 1 期(均P＜0.05)，見表1。CYFRA21-1 血清濃度在CKD 患者中ROC曲線及其分布情況見表1、圖1～2。

圖1 CYFRA21-1 對CKD 的ROC 曲線分析

表1 CYFRA21-1 在對照組及CKD 組中的血清濃度及對CKD 的診斷價值

3 討 論

CKD 已成為一種全球流行病，在人群中的發(fā)生率為5%～15%[10]，影響全球8%～16%的人口，死亡率較高，臨床上進行適當?shù)暮Y查、診斷和科學性綜合管理對于預防CKD 相關不良后果是極有必要的[11-12]。

圖2 CYFRA21-1 對CKD 各期的ROC 曲線分析

早前有學者研究[13-14]發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1 與CKD相關。CYFRA21-1 是一種低分子量的酸性角蛋白，其位于單層上皮和復層上皮細胞的細胞質(zhì)內(nèi)，最初主要用于非小細胞肺癌的檢測，后發(fā)現(xiàn)其對膀胱癌的診斷有較好的特異性與靈敏度，但是對CKD 的相關研究不多。本研究通過比較包括肺癌、胰腺癌、肝癌等疾病的CYFRA21-1 血清水平，以＞2.08 ng/mL為檢測分界點，結果顯示CKD 患者CYFRA21-1 異常比例最高，說明CYFRA21-1 對CKD 具有診斷價值。為了驗證CYFRA21-1 對各期的診斷價值，對CKD 及其各應用ROC 曲線分析，AUC＞0.9 時，準確性較高；AUC 在0.7～0.9 時準確性可以接受[15]。目前，能準確反映腎功能變化的指標為Scr、肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)，但Scr 對早期腎功能損傷缺乏敏感性，Ccr 檢測相對繁瑣，對患者飲食，留取均有要求，BUN敏感性低，不能作為早期預測指標。尿CysC 產(chǎn)生率極為穩(wěn)定，且對腎功能評估有較高的特異性，但有學者[16]發(fā)現(xiàn)CysC 檢測結果在心腦血管疾病患者中同樣增高，本研究發(fā)現(xiàn)除CKD 1 期、CKD 2 期外，其他3 期AUC 均＞0.9，說明CYFRA21-1 對GFR 功能具有輔助評價作用，臨床診斷中，可以聯(lián)合其他檢測指標為臨床提供參考。