呂 咪 劉 平 張坤漓 史中斐 鄭藝君 王鳳云

（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

腸易激綜合征（IBS）是一組以腹痛、腹瀉、排便頻率及大便性狀改變?yōu)橹饕Y狀的胃腸功能紊亂性疾病，臨床以腹瀉型（IBS-D）最常見。目前治療IBS-D的藥物有解痙劑、緩瀉劑、調(diào)節(jié)腸道菌群劑及抗焦慮抑郁藥物等，這類藥物效果明確、及時(shí)、可觀，但遠(yuǎn)期療效較差，因此尋找最佳臨床治療方法刻不容緩。

痛瀉要方是歷來醫(yī)家治療IBS-D的重要方劑，多項(xiàng)現(xiàn)代臨床試驗(yàn)顯示，其在改善IBS-D患者的臨床癥狀、血清學(xué)指標(biāo)以及精神情緒等方面具有良好效果[1-3]。四君子湯由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，具有疏肝解郁、健脾和中的功效，臨床數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)表明，此方在穩(wěn)定IBS-D受試者胃腸分泌、運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)功能及臨床癥狀等方面具有顯著效果[4-5]。本文基于前述現(xiàn)象，擬對(duì)既往有關(guān)四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以為臨床運(yùn)用四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D提供最新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由2名研究員分別獨(dú)立地在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中以“摘要=‘四君子湯’AND‘痛瀉要方’AND摘要=‘腸易激綜合征’OR‘腹瀉型腸易激綜合征’OR‘腸易激綜合征腹瀉型’OR‘IBS-D’OR‘IBS’”等為中文檢索式，在Pubmed、The Cochrane Library中以“（（Sijunzi Tang[Title/Abstract]）AND（Tongxie Yaofang[Title/Abstract]））AND（irritable bowel syndrome/IBS/IBS-D[Title/Abstract]）”等為英文檢索式對(duì)四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D的臨床RCTs進(jìn)行檢索，同時(shí)結(jié)合手動(dòng)檢索和灰色文獻(xiàn)檢索。上述兩步檢索完成后進(jìn)一步檢索已獲得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間設(shè)置為建庫至2021年7月10日。

1.2 文獻(xiàn)選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：IBS-D具有明確西醫(yī)/中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（羅馬標(biāo)準(zhǔn)《/實(shí)用內(nèi)科學(xué)》教材/指南/共識(shí)意見/指導(dǎo)原則等[6-11]）；RCTs遵循隨機(jī)原則，不論是否闡明實(shí)施分配隱藏、盲法及報(bào)道失訪和退出；對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，藥物劑型不限；觀察組采用四君子湯合痛瀉要方加減治療或在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用四君子湯合痛瀉要方加減治療（加減原則在參照葉天士加減思想，即“主藥數(shù)味不甚換，其換者一、二味耳”的基礎(chǔ)上進(jìn)行拓展，即在原方基礎(chǔ)上根據(jù)辨證加減1～2味藥物或加減原方中某味藥物的劑量），藥物劑型不限；受試者無嚴(yán)重免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、臟器功能不全或者器質(zhì)性疾?。皇茉囌邔?duì)試驗(yàn)內(nèi)容清晰認(rèn)識(shí)并簽署知情同意書；試驗(yàn)通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明或分組依據(jù)不清；文獻(xiàn)摘要、會(huì)議論文、動(dòng)物試驗(yàn)等非RCTs研究；研究方法、原始數(shù)據(jù)存在明顯缺失、紕漏，且研究者未進(jìn)行解釋、標(biāo)注。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率、治療前后臨床癥狀積分比較（RCTs應(yīng)具有明確癥狀積分評(píng)判依據(jù)）。次要結(jié)局指標(biāo)：安全性評(píng)價(jià)、生活質(zhì)量評(píng)估、生化指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)篩選完成后，由另外2名研究員以Cochrane 5.1.0版本“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具為參照，從選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚6個(gè)方面分別獨(dú)立地進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，由第3名研究員對(duì)存在爭(zhēng)議部分進(jìn)行評(píng)估及合并。提取的有效資料包括文獻(xiàn)第一作者、受試者數(shù)量、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用Revman5.3軟件對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別采用比值比（OR）、均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)量，并設(shè)置95%為置信區(qū)間（CI），運(yùn)用χ2檢驗(yàn)判斷各研究之間的異質(zhì)性（α＜0.05）。若P＞0.05，I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型（FEM）分析；若P≤0.05，I2≥50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）分析；若異質(zhì)性過大，如I2＞75%時(shí)，可運(yùn)用敏感性分析分析異質(zhì)性來源；若數(shù)據(jù)無法合并分析，則考慮運(yùn)用描述性分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。運(yùn)用漏斗圖表示發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)210篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)94篇；閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要剔除文獻(xiàn)86篇；仔細(xì)閱讀全文剔除文獻(xiàn)11篇，其中3篇[12-14]未闡明遵循隨機(jī)原則，3篇[15-17]未闡述IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇[18]觀察組額外聯(lián)合了甘麥大棗湯治療，1篇[19]觀察組額外聯(lián)合了心理治療，1篇[20]對(duì)照組為中成藥經(jīng)驗(yàn)治療，1篇[21]為非RCT研究，1篇[22]結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)記錄錯(cuò)誤且無法解釋，故最終納入文獻(xiàn)19篇[23-41]。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本特征 本研究最終納入19項(xiàng)[23-41]RCTs，共1 741例受試者，其中觀察組952例，對(duì)照組789例，其基本特征詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 19項(xiàng)RCTs[23-41]均遵循隨機(jī)原則，5項(xiàng)[23，27-28，31-32]采用了隨機(jī)數(shù)表法，皆無分配隱藏相關(guān)表述；2項(xiàng)[34，37]實(shí)施了盲法，此階段未實(shí)施盲法可能會(huì)對(duì)指標(biāo)檢測(cè)產(chǎn)生影響；結(jié)局評(píng)價(jià)不太可能受到盲法缺失的影響；1項(xiàng)RCT[23]出現(xiàn)了病例脫落和剔除且病例缺失原因在組間存在差異；19項(xiàng)RCTs[23-41]預(yù)先申明的結(jié)局都已報(bào)告；納入研究可能存在潛在偏倚，比如中藥劑型、中藥一次服用量、西藥種類及規(guī)格等，但沒有證據(jù)表明這些問題會(huì)引起偏倚。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見圖2～圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總

2.4 總有效率 Meta分析顯示，P=1.00，I2=0%，即19 項(xiàng) RCTs[23-41]之間不存在明顯異質(zhì)性，可運(yùn)用 FEM進(jìn)行分析。如圖4所示，各項(xiàng)RCT對(duì)應(yīng)菱形均落在無效線右側(cè)，合并效應(yīng)量OR=4.60，95%CI[3.41，6.21]，說明觀察組有效事件多于對(duì)照組，即四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療，差異具有意義（P＜0.00001）。

圖4 臨床療效的Meta分析

2.5 臨床癥狀積分 有 10 項(xiàng) RCTs[23-26，28-29，31-33，35]對(duì)受試者治療前后的臨床癥狀改善程度進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。3項(xiàng) RCTs[23-24，26]獨(dú)立計(jì)算了受試者治療前后腹痛、腹瀉、排便頻率和大便性狀的積分且評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一致；1項(xiàng)RCT[25]獨(dú)立計(jì)算了前述4項(xiàng)癥狀積分的同時(shí)計(jì)算了總積分，但與前述 3 項(xiàng) RCTs[23-24，26]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)存在差異。另外 3 項(xiàng) RCTs[29，31，35]計(jì)算了受試者治療前后臨床癥狀積分差值，其中1項(xiàng)[31]是對(duì)各癥狀積分差值進(jìn)行了獨(dú)立統(tǒng)計(jì)，其余2項(xiàng)[29，35]則是對(duì)癥狀積分總差值進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。剩余3項(xiàng)RCTs[28，32-33]中1項(xiàng)[28]獨(dú)立統(tǒng)計(jì)了各癥狀經(jīng)治療后的有效率；1項(xiàng)[34]是對(duì)治療前后日排便次數(shù)和10 d內(nèi)排便急迫天數(shù)進(jìn)行了比較；另外1項(xiàng)則是比較了治療前后腹瀉持續(xù)時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、大便次數(shù)。故為了減小評(píng)估結(jié)果的異質(zhì)性，此處對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一致的卓冰帆、劉紹喜[23-24，26]的研究進(jìn)行 Meta分析（詳見圖5～圖8）。

圖5 治療后兩組腹痛積分比較

圖6 治療后兩組腹脹積分比較

圖7 治療后兩組排便頻率積分比較

圖8 治療后兩組大便性狀積分比較

結(jié)合圖6～圖8可知，經(jīng)治療后，觀察組的腹脹、排便頻率及大便性狀評(píng)分與對(duì)照組有明顯差異（均P＜0.05），結(jié)合MD值及95%CI取值均＜0，可認(rèn)為經(jīng)治療后觀察組的腹脹、排便頻率及大便性狀評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組。關(guān)于腹痛積分，經(jīng)Meta分析P=0.05，且95%CI經(jīng)過MD=0，可認(rèn)為經(jīng)治療后觀察組與對(duì)照組的腹痛改善程度無明顯差異。但經(jīng)治療后兩組的腹痛積分均低于治療前，因此不能否認(rèn)四君子湯合痛瀉要方在治療IBS-D腹痛癥狀的價(jià)值，只是其與常規(guī)西藥治療在改善腹痛癥狀方面是否存在區(qū)別還需要更多的RCTs進(jìn)行驗(yàn)證。另外，結(jié)合其他7項(xiàng)RCTs[25，28-29，31-33，35]結(jié)果可以認(rèn)為，四君子湯合痛瀉要方在改善IBS-D癥狀方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

2.6 生活質(zhì)量評(píng)估 有 4 項(xiàng) RCTs[23-24，26，40]對(duì)受試者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行了報(bào)道，其中1項(xiàng)[40]采用Beck焦慮量表評(píng)估受試者焦慮情緒的變化；2項(xiàng)[24，26]采用健康調(diào)查問卷（SF-36）；另外1項(xiàng)[23]則采用IBS生活質(zhì)量專用量表（IBS-QOL）。4項(xiàng) RCTs[23-24，26，40]評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一，故運(yùn)用描述性分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。4項(xiàng) RCTs[23-24，26，40]均對(duì)受試者的焦慮情緒（精神健康）進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示經(jīng)治療后，兩組受試者的焦慮情緒較治療前均有明顯改善（P＜0.05），且觀察組較對(duì)照組改善明顯（P＜0.05）；而用以評(píng)估生活質(zhì)量的其他維度（SF-36、IBS-QOL），其評(píng)分經(jīng)治療后均較治療前明顯提高（P＜0.05），觀察組提高更多，但二者在改善生活質(zhì)量方面的差異性是否具有意義還需要更多RCTs驗(yàn)證。

2.7 安全性評(píng)價(jià) 有 4 項(xiàng) RCTs[23-24，26，41]對(duì)藥物的安全性進(jìn)行了記錄，其中 3 項(xiàng) RCTs[23-24，41]觀察組及對(duì)照組均未出現(xiàn)明顯異常，在卓冰帆[26]2017年的RCT中，觀察組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，而對(duì)照組出現(xiàn)2例口干、1例便秘和1例頭暈，但癥狀均較輕不影響繼續(xù)服藥。

2.8 生化指標(biāo) 有2項(xiàng)RCTs[24，26]對(duì)受試者治療前后的免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示經(jīng)治療后兩組的IgA、IgG及IgM含量均較治療前降低，觀察組降幅更大但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+數(shù)值較治療前均升高，CD8+含量較治療前均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組較對(duì)照組變化明顯（P＜0.05）。說明四君子湯合痛瀉要方在改善IBS-D免疫紊亂方面較常規(guī)西藥治療可能更具有優(yōu)勢(shì)，但由于本次研究RCTs涉及記錄受試者免疫學(xué)指標(biāo)的數(shù)量偏少，故仍需要更多RCTs來驗(yàn)證其變化在兩組之間是否存在差異。卓冰帆等[23]對(duì)53例受試者治療前后的腦腸肽指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示觀察組NPY水平顯著上升（P＜0.05），而CGRP和VIP水平顯著下降（P＜0.05）。

2.9 復(fù)發(fā)率 有2項(xiàng)RCTs[23，38]分別對(duì)患者進(jìn)行了為期8周和1年的隨訪并記錄了受試者的復(fù)發(fā)情況，在卓冰帆等[23]8周的隨訪時(shí)間內(nèi)，觀察組復(fù)發(fā)率22.22%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率42.31%，觀察組較對(duì)照組復(fù)發(fā)率小且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在楊雪峰等[38]的研究中，1年內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)率3.96%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率60.00%，觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.10 偏倚 以各項(xiàng)RCT治療后總有效率合并效應(yīng)量OR值為橫坐標(biāo)，OR值對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（log[OR]）的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，得到如下漏斗圖（圖9）。如圖所示，漏斗圖中各點(diǎn)集中在上部狹窄區(qū)域且較為對(duì)稱，說明納入的19項(xiàng)RCTs[23-41]不存在明顯發(fā)表偏倚或其他偏倚。

圖9 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

痛瀉要方由白術(shù)、白芍、陳皮、防風(fēng)4味中藥組成，具有補(bǔ)脾柔肝，止痛止瀉之效，可用于治療由肝木乘脾，橫犯脾土，脾運(yùn)失常所致之痛瀉證，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床數(shù)據(jù)[42-44]，痛瀉要方治療IBS-D具有可觀效果。四君子湯由人參、茯苓、白術(shù)、甘草4味中藥組成，具有疏肝解郁、健脾和中功效。有分析[45]顯示，四君子湯不僅能夠促進(jìn)胃腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、激素分泌，還能夠促進(jìn)胃腸黏膜損傷修復(fù)，調(diào)整腸道微生態(tài)菌群，對(duì)于治療與胃腸道有關(guān)的疾病效果顯著。

IBS-D以腹脹、腹痛，痛時(shí)急欲排便及便次增多為典型癥狀，患者可因進(jìn)食、情緒焦慮及緊張等誘發(fā)癥狀出現(xiàn)加重，導(dǎo)致生活、工作受到影響。降低的生活質(zhì)量負(fù)向加重患者情緒負(fù)擔(dān)，形成惡性循環(huán)，因而改善癥狀、減輕情緒負(fù)擔(dān)及提高患者生活質(zhì)量是治療的關(guān)鍵。本研究納入19項(xiàng)RCTs[23-41]進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D的總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，且不良反應(yīng)較少。在癥狀改善方面，對(duì)其中 3項(xiàng)[23-24，26]具有相同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的 RCTs進(jìn)行Meta分析，結(jié)合其他 7項(xiàng)[25，28-29，31-33，35]涉及臨床癥狀評(píng)分的RCTs的癥狀積分統(tǒng)計(jì)，可以認(rèn)為四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D對(duì)改善患者腹脹、排便頻率及大便性狀方面優(yōu)于常規(guī)西藥治療。在腹痛改善方面，雖然觀察組呈現(xiàn)腹痛評(píng)分降幅更大的趨勢(shì)，但結(jié)合Meta分析顯示差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，四君子湯合痛瀉要方加減對(duì)于腹痛改善是否效果更優(yōu)還需更多評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)相同、樣本量大的RCTs進(jìn)行驗(yàn)證?；颊呱钯|(zhì)量提高是評(píng)價(jià)藥物療效的重要部分，本次研究中，涉及4項(xiàng)RCTs對(duì)治療前后受試者生活質(zhì)量評(píng)分進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，但由于評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在差異，故采用描述性分析。通過描述性分析，可初步認(rèn)為四君子湯合痛瀉要方加減治療對(duì)于改善患者情緒、提高生活質(zhì)量方面優(yōu)于常規(guī)西藥，但還需要更多評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)相同、樣本量大的RCTs進(jìn)行驗(yàn)證，這項(xiàng)需求同樣還體現(xiàn)在安全性評(píng)估、生化指標(biāo)及復(fù)發(fā)率監(jiān)測(cè)中。因此，結(jié)合指標(biāo)分析過程及結(jié)果，本研究仍存在較多局限，主要體現(xiàn)在：1）數(shù)據(jù)來源單一。本研究納入的RCTs均出自中國，且涉及地域較小，不利于明確和推廣兩方加減治療IBS-D療效；2）試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量較低。本次研究中，對(duì)隨機(jī)方法、是否實(shí)施盲法及分配隱藏進(jìn)行闡述的RCTs較少，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)尤其是指標(biāo)測(cè)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加；3）研究?jī)?nèi)容較為表淺。此次研究納入的RCTs只有4項(xiàng)RCTs[23-24，26，40]對(duì)受試者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行了報(bào)道，只有 3 項(xiàng) RCTs[23-24，26]對(duì)受試者治療前后的生化指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，整體RCTs研究?jī)?nèi)容不夠深入；4）干預(yù)措施存在差異。19項(xiàng)RCTs之間觀察組、對(duì)照組的干預(yù)措施均存在差異，以藥物劑型（飲片、顆粒等）和藥物種類為主要體現(xiàn)。所以，本次研究的現(xiàn)實(shí)價(jià)值更趨向于作為兩方加減治療IBS-D的療效趨勢(shì)預(yù)測(cè)，臨床運(yùn)用時(shí)在參考本次研究結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥物劑型、加減具體考慮。

建議：1）多中心、大規(guī)模開展相關(guān) RCT；2）參照RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完善RCT研究方法；3）豐富結(jié)局指標(biāo)，增加免疫學(xué)及腦腸肽等生化指標(biāo)評(píng)估；4）保持干預(yù)措施一致性，提高后續(xù)Meta分析兩方加減治療IBS-D質(zhì)量。