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        無傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素人群中TyG指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系

        2022-05-05 08:51:24左穎婷鄭曼琪張怡君吳壽嶺陳朔華馬高亭王安心莫大鵬
        關(guān)鍵詞:心腦血管心肌梗死危險(xiǎn)

        張 彤,田 雪,左穎婷,鄭曼琪,張怡君,3,吳壽嶺,陳朔華,馬高亭,佟 旭,王安心,3,莫大鵬

        1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心,北京 100070;2.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系,北京 100069;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100070;4.河北省唐山市開灤總醫(yī)院心內(nèi)科,唐山 063000;5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)介入中心,北京 100070

        胰島素抵抗(insulin resistance,ⅠR)通過炎癥因子的產(chǎn)生和對(duì)內(nèi)皮損傷作用,被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬和心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素[1-3]。三酰甘油-葡萄糖指數(shù)(triglyceride-glucose index,TyG)可通過三酰甘油(triacylglycerol,TAG) 和空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG)水平計(jì)算得出,已被認(rèn)作ⅠR 的重要替代指標(biāo)[4-5]。盡管大量研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與心腦血管疾病之間存在正向相關(guān)關(guān)系[6-7],但10年動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管疾病 (10-years atherosclerotic cardiovascular disease,10-y ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目并沒有將TyG指數(shù)納入到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中[8]。然而,許多被歸為低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的ⅠR個(gè)體仍有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化,因此該類人群依然具有發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

        一些相關(guān)的流行病學(xué)研究和meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),TyG 指數(shù)的增加可以增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈狹窄、癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓以及代謝綜合征[7,9-11]。然而,既往研究結(jié)果[12-13]發(fā)現(xiàn),在有無傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素(如糖尿病、高血壓、肥胖)人群中TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系不一致。這些研究結(jié)果說明TyG指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系可能受到其他傳統(tǒng)的心腦血管危險(xiǎn)因素的影響。由此可見,有必要在沒有傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的人群中分析TyG指數(shù)與心腦血管疾病之間的關(guān)聯(lián),以確定TyG指數(shù)是否為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,從而為心腦血管疾病的預(yù)防提供一定的理論依據(jù)。

        因此,本研究基于開灤隊(duì)列研究,在沒有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的參與者中探討TyG指數(shù)高暴露組與低暴露組相比,是否會(huì)增加心腦血管疾病及其亞型的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并進(jìn)一步研究TyG指數(shù)水平是否與心腦血管疾病及其亞型的發(fā)生相關(guān)。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 研究對(duì)象

        開灤研究是一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究。本研究于2006年6月—2007年10月在中國唐山市開灤社區(qū)招募了101 510人(男性81 110人,女性20 400人),年齡范圍為18~98歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①基線未患心腦血管疾病者。②基線信息完成。排除標(biāo)準(zhǔn):①缺少基線FBG 或TAG 指標(biāo)者。②基線血脂水平異常者。③高血壓患者。④目前吸煙者。⑤糖尿病患者。最終納入32 532名心血管健康的研究對(duì)象,篩選流程如圖1。本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過開灤總醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審核[批號(hào):(2006)醫(yī)倫字5 號(hào)]。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

        圖1 研究流程圖Fig 1 The flowchart of the study

        1.2 研究方法

        1.2.1 數(shù)據(jù)收集 調(diào)查內(nèi)容包括人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、疾病史、用藥史、一般臨床檢查以及生化指標(biāo)檢測等。人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、疾病史、用藥史通過調(diào)查問卷收集。身高精確到0.1 cm,體質(zhì)量精確到0.1 kg,體質(zhì)指數(shù)[(body mass index,BMⅠ)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)]。血壓測量前受試者需靜坐5 min以上,采用手動(dòng)血壓計(jì)和電子血壓計(jì)(大連歐姆龍有限公司,HEM-8102A)測量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓,收縮壓(systolic blood pressure,SBP)以及舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)分別測量2次,如果2次測量值相差5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)則需要進(jìn)行第3次測量。每次測量間隔1~2 min,取其平均值。

        受試者空腹至少8 h,于體檢當(dāng)日晨起采集肘靜脈血,離心后取血清檢測FBG、TAG、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)。所有血樣均在開灤醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室使用自動(dòng)分析儀(日本東京日立747)進(jìn)行檢測。FBG 采用己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶法測定,變異系數(shù)<2.0%。采用酶比色法測定TC、TAG、LDL-C和HDL-C水平。TyG指數(shù)=ln[TAG(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2][14]。

        1.2.2 主要結(jié)局及隨訪 本研究以心腦血管疾?。òX卒中與心肌梗死)為主要結(jié)局,研究隨訪至2019 年12 月31 日。為了檢索潛在的心血管疾病事件,本研究聯(lián)合唐山市社會(huì)保險(xiǎn)和開灤總醫(yī)院,收集事件發(fā)生情況并進(jìn)行中心化判讀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn),基于臨床癥狀、計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像獲得的圖像以及其他診斷報(bào)告進(jìn)行卒中判定?;谛募∶杆?、癥狀、心電圖體征以及尸檢報(bào)告等進(jìn)行心肌梗死判定。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用軟件SAS 9.4 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。基線資料中符合正態(tài)分布的定量資料采用±s表示,組間比較采用方差分析;不符合正態(tài)分布的定量資料采用M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn);定性資料采用n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        根據(jù)TyG 指數(shù)水平將入選人群進(jìn)行四分位分組,即Q1(<7.20)、Q2(≥7.20~7.57)、Q3(≥7.57~7.96)以及Q4(≥7.96)組。使用事件率、千人年以及其95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)描述發(fā)生心腦血管疾病、卒中、心肌梗死事件的分布,采用Kaplan-Meier 曲線和log-rank 檢驗(yàn)比較TyG 指數(shù)水平組間結(jié)局的累積發(fā)生率差異。將Q1組作為對(duì)照,采用逐步校正的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析各TyG指數(shù)水平組心血管疾病、卒中以及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。模型1校正年齡和性別,模型2 校正教育程度、收入、飲酒、體力活動(dòng)、BMⅠ、SBP、DBP、TC 以及LDL-C水平。采用5 節(jié)點(diǎn)(第5、25、50、75 以及95 個(gè)百分位) 限制性立方樣條圖進(jìn)一步研究TyG 指數(shù)水平與心腦血管疾病之間的關(guān)系,限制性立方樣條回歸模型中校正模型2 中的校正變量。為了測試研究結(jié)果的穩(wěn)健性,進(jìn)行敏感性分析,排除了未達(dá)到預(yù)定義分類切割點(diǎn)但高于通常定義正常值的參與者:①LDL-C≥130 mg/dL。②SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg。③HDL-C<50 mg/dL(女性)。

        2 結(jié)果

        2.1 基線特征

        本研究共有32 532 名受試者[男性64.01%;平均年齡(48.26±12.89)歲],TyG 指數(shù)平均水平為7.62±0.61。不同TyG 指數(shù)平均水平組之間,在年齡(P=0.000)、性別(P=0.000)、教育程度(P=0.000)、收入(P=0.000)、體育鍛煉(P=0.003)、飲酒(P=0.000)、BMⅠ(P=0.000)、SBP (P=0.000)、DBP(P=0.000)、FBG(P=0.000)、TC(P=0.000)、TAG(P=0.000)、HDL-C(P=0.000)、LDL-C(P=0.000)、10-y ASCVD (P=0.000) 等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

        表1 不同TyG指數(shù)水平組基線特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics among the different quartiles of TyG index

        2.2 TyG指數(shù)與新發(fā)心腦血管疾病之間的關(guān)系

        在中位隨訪12.97(12.67,13.17)年間,研究觀察到1 324 例心腦血管疾病,其中1 084 例腦卒中和255例心肌梗死。

        心腦血管疾病的累積發(fā)生率在TyG 指數(shù)Q4 組最高,其次為Q3、Q2 以及Q1 組(圖2),千人年心腦血管事件發(fā)生率也隨著TyG 指數(shù)水平的升高而增加(表2),范圍從Q1 組2.17(95%CI1.90~2.48)增加至Q4 組4.52(95%CI4.13~4.96)。校正了其他混雜因素后,多因素Cox 回歸分析結(jié)果(表2)顯示,與TyG 指數(shù)Q1 組相比,Q2、Q3 以及Q4 組的人群新發(fā)心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)為1.16(95%CI0.97~1.38)、1.29(95%CI1.08~1.53)和1.60(95%CI1.35~1.90)。并且多變量調(diào)整限制性立方樣條回歸模型顯示TyG指數(shù)與心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈J 型關(guān)聯(lián),TyG 指數(shù)水平為7.00 時(shí),心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)最低,高于該水平時(shí)心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)急劇上升(圖3)。

        圖3 TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線Fig 3 Multivariable-adjusted association between TyG index and incident cardiovascular disease

        表2 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析TyG指數(shù)與新發(fā)心腦血管疾病Tab 2 Association between TyG index and incident cardiovascular disease by multivariable Cox proportional hazards model

        圖2 不同TyG指數(shù)水平組新發(fā)心腦血管疾病累積發(fā)病率Fig 2 Kaplan-Meier curves of the association between TyG index and incident cardiovascular disease

        在心腦血管疾病的亞型分析中,以腦卒中及心肌梗死為終點(diǎn)事件時(shí)發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果(表2),發(fā)生腦卒中及心肌梗死終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)比隨著TyG指數(shù)水平的升高而增加;與TyG指數(shù)Q1組相比,Q2組、Q3組以及Q4組的人群新發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為1.12(95%CI0.93~1.36)、1.21(95%CI1.00~1.46)和1.44(95%CI1.20~1.73),發(fā)生新發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比為1.32(95%CI0.84~2.06)、1.64(95%CI1.07~2.51)和2.41(95%CI1.60~3.65)。

        2.3 敏感性分析

        在排除了LDL-C≥130 mg/dL 的受試者(n=1 987),SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg 的受試者(n=17 526),或HDL-C<50 mg/dL 的女性受試者(n=2 001)后,分別進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果(表3)與初步分析結(jié)果相似,與TyG 指數(shù)Q1組相比,Q4組發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比依次為1.59(95%CI1.34~1.90)、1.75 (95%CI1.30~2.36) 以及1.59 (95%CI1.34~1.89),發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比依次為1.43(95%CI1.18~1.73)、 1.58 (95%CI1.14~2.19) 以及1.43(95%CI1.19~1.73),發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比依次為2.39(95%CI1.57~3.65)、2.30(95%CI1.13~4.69)以及2.37(95%CI1.57~3.59)。

        表3 TyG指數(shù)與新發(fā)心血管疾病的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analyses for the association between TyG index and incident cardiovascular disease

        2.4 性別亞組分析

        將人群按照性別進(jìn)行分層分析后,TyG 指數(shù)與心腦血管疾病、腦卒中及心肌梗死的關(guān)系在不同性別中一致,Q4 組相比于Q1 組均有較高的心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);性別與TyG 指數(shù)交互均無顯著意義(表4)。

        表4 不同性別中TyG指數(shù)與新發(fā)心血管疾病的關(guān)聯(lián)分析Tab 4 Gender-specific association between TyG index and incident cardiovascular disease

        3 討論

        基于開灤前瞻性隊(duì)列研究,本研究發(fā)現(xiàn)在無傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的健康個(gè)體中,隨著TyG指數(shù)水平的增加,心腦血管疾病的發(fā)生率隨之增加,并且在校正性別、年齡、BMⅠ、教育程度、收入水平、飲酒情況、TC 以及LDL-C 后,TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的正向關(guān)聯(lián)依然顯著。此外,限制性立方樣條曲線顯示TyG 指數(shù)與心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈J 型關(guān)聯(lián)。以腦卒中及心肌梗死為終點(diǎn)事件時(shí)發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。性別分層結(jié)果顯示,性別與TyG指數(shù)無顯著交互作用,TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系在不同性別人群一致。這些結(jié)果均表明,TyG 指數(shù)可能是心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

        大量證據(jù)支持TyG 指數(shù)與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系,即存在正向相關(guān)關(guān)系[6-7,15],但是有研究顯示在不同人群中研究結(jié)果尚不一致。西班牙血管代謝(Vascular Metabolic CUN cohort,VMCUN)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),基線排除患有心腦血管疾病、1 型糖尿病或潛伏性自身免疫性糖尿病史、家族性高三酰甘油血癥、極端BMⅠ(>45 kg/m2)的參與者后,較高水平的TyG 指數(shù)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),而在基線時(shí)的2 型糖尿病或高血壓患者中未發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)和心腦血管疾病之間的任何關(guān)聯(lián)[12]。另一項(xiàng)中國的研究發(fā)現(xiàn),TyG 指數(shù)和亞臨床心肌損傷(subclinical myocardial injury,SC-MⅠ) 之間存在正相關(guān)關(guān)系,而這種關(guān)系與患者是否患有糖尿病無關(guān)[13]。這些結(jié)果表明TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能受到心腦血管危險(xiǎn)因素的影響,然而這2 項(xiàng)流行病學(xué)研究都沒有排除帶有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的參與者,沒有分析TyG 指數(shù)對(duì)心腦血管疾病的獨(dú)立貢獻(xiàn)。TyG 指數(shù)通過三酰甘油和空腹血糖水平計(jì)算得出,易受高脂血癥和糖尿病影響。在心腦血管疾病患者中應(yīng)用TyG 指數(shù)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素,否則不應(yīng)推斷出反向的因果關(guān)系。根據(jù)當(dāng)前的定義,本研究排除具有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的個(gè)體,研究結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)依然是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。本研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TyG 指數(shù)在心腦血管疾病發(fā)生過程中的重要作用。

        TyG 指數(shù)升高增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制目前尚不明確。TyG 指數(shù)是ⅠR 的標(biāo)志物[16-19]。此前,許多研究探索了ⅠR和心腦血管疾病之間的關(guān)系[20-21]。ⅠR 可引起葡萄糖代謝失衡,從而產(chǎn)生慢性高血糖,進(jìn)而引發(fā)氧化應(yīng)激,并導(dǎo)致炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷;也可改變?nèi)碇|(zhì)代謝,從而導(dǎo)致血脂異常和血脂異常三聯(lián)征的發(fā)生,加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[4],其具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

        開灤研究招募了大量基于人群的中國成年人,采用標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行數(shù)據(jù)收集,包括生活方式健康因素、代謝健康成分以及收入和教育等潛在混雜因素。此外,在長時(shí)間的隨訪期間,由受過培訓(xùn)的工作人員判斷和確定心腦血管疾病事件。盡管有這些優(yōu)勢,但也應(yīng)考慮到一些局限性:①研究隊(duì)列中男性比例偏高,女性的代表性不足,因此結(jié)果的可推廣性有限。但是本研究對(duì)人群進(jìn)行性別分層分析,結(jié)果顯示,性別與TyG指數(shù)無顯著交互作用,TyG指數(shù)與結(jié)局在不同性別人群中關(guān)系一致,提示TyG水平增高在不同性別人群中均是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。②本研究關(guān)注的傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素不包括更難準(zhǔn)確測量的行為風(fēng)險(xiǎn)因素,如理想飲食和體育活動(dòng)。此外,對(duì)于特定的分類變量,如高血壓或高脂血癥,有不同的切點(diǎn),本研究使用ASCVD 危險(xiǎn)因素的較低分類切點(diǎn)進(jìn)行了敏感性分析。③本研究由于樣本量較大、經(jīng)費(fèi)有限,沒有測量胰島素水平,因此我們無法比較校正胰島素水平。

        本研究發(fā)現(xiàn),在無傳統(tǒng)心腦血管危險(xiǎn)因素的個(gè)體中,隨著TyG指數(shù)的增加,心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。本研究提示,在密切關(guān)注傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的同時(shí),應(yīng)當(dāng)重視對(duì)無傳統(tǒng)心腦血管危險(xiǎn)因素個(gè)體的TyG指數(shù)的一級(jí)預(yù)防,從而早期干預(yù)并防止心腦血管疾病進(jìn)展。

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