張 彤，田 雪，左穎婷，鄭曼琪，張怡君，3，吳壽嶺，陳朔華，馬高亭，佟 旭，王安心，3，莫大鵬

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100069；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100070；4.河北省唐山市開灤總醫(yī)院心內(nèi)科，唐山 063000；5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)介入中心，北京 100070

胰島素抵抗（insulin resistance，ⅠR）通過炎癥因子的產(chǎn)生和對(duì)內(nèi)皮損傷作用，被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬和心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素［1-3］。三酰甘油-葡萄糖指數(shù)（triglyceride-glucose index，TyG）可通過三酰甘油（triacylglycerol，TAG） 和空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平計(jì)算得出，已被認(rèn)作ⅠR 的重要替代指標(biāo)［4-5］。盡管大量研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與心腦血管疾病之間存在正向相關(guān)關(guān)系［6-7］，但10年動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管疾病 （10-years atherosclerotic cardiovascular disease，10-y ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目并沒有將TyG指數(shù)納入到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中［8］。然而，許多被歸為低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的ⅠR個(gè)體仍有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化，因此該類人群依然具有發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

一些相關(guān)的流行病學(xué)研究和meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)的增加可以增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈狹窄、癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓以及代謝綜合征［7，9-11］。然而，既往研究結(jié)果［12-13］發(fā)現(xiàn)，在有無傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素（如糖尿病、高血壓、肥胖）人群中TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系不一致。這些研究結(jié)果說明TyG指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系可能受到其他傳統(tǒng)的心腦血管危險(xiǎn)因素的影響。由此可見，有必要在沒有傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的人群中分析TyG指數(shù)與心腦血管疾病之間的關(guān)聯(lián)，以確定TyG指數(shù)是否為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而為心腦血管疾病的預(yù)防提供一定的理論依據(jù)。

因此，本研究基于開灤隊(duì)列研究，在沒有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的參與者中探討TyG指數(shù)高暴露組與低暴露組相比，是否會(huì)增加心腦血管疾病及其亞型的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步研究TyG指數(shù)水平是否與心腦血管疾病及其亞型的發(fā)生相關(guān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

開灤研究是一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究。本研究于2006年6月—2007年10月在中國唐山市開灤社區(qū)招募了101 510人（男性81 110人，女性20 400人），年齡范圍為18～98歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①基線未患心腦血管疾病者。②基線信息完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少基線FBG 或TAG 指標(biāo)者。②基線血脂水平異常者。③高血壓患者。④目前吸煙者。⑤糖尿病患者。最終納入32 532名心血管健康的研究對(duì)象，篩選流程如圖1。本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過開灤總醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審核［批號(hào)：（2006）醫(yī)倫字5 號(hào)］。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

圖1 研究流程圖Fig 1 The flowchart of the study

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 調(diào)查內(nèi)容包括人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、疾病史、用藥史、一般臨床檢查以及生化指標(biāo)檢測等。人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、疾病史、用藥史通過調(diào)查問卷收集。身高精確到0.1 cm，體質(zhì)量精確到0.1 kg，體質(zhì)指數(shù)［（body mass index，BMⅠ）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）］。血壓測量前受試者需靜坐5 min以上，采用手動(dòng)血壓計(jì)和電子血壓計(jì)（大連歐姆龍有限公司，HEM-8102A）測量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）以及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）分別測量2次，如果2次測量值相差5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）則需要進(jìn)行第3次測量。每次測量間隔1～2 min，取其平均值。

受試者空腹至少8 h，于體檢當(dāng)日晨起采集肘靜脈血，離心后取血清檢測FBG、TAG、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）。所有血樣均在開灤醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室使用自動(dòng)分析儀（日本東京日立747）進(jìn)行檢測。FBG 采用己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶法測定，變異系數(shù)＜2.0%。采用酶比色法測定TC、TAG、LDL-C和HDL-C水平。TyG指數(shù)=ln［TAG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2］［14］。

1.2.2 主要結(jié)局及隨訪 本研究以心腦血管疾?。òX卒中與心肌梗死）為主要結(jié)局，研究隨訪至2019 年12 月31 日。為了檢索潛在的心血管疾病事件，本研究聯(lián)合唐山市社會(huì)保險(xiǎn)和開灤總醫(yī)院，收集事件發(fā)生情況并進(jìn)行中心化判讀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，基于臨床癥狀、計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像獲得的圖像以及其他診斷報(bào)告進(jìn)行卒中判定?；谛募∶杆?、癥狀、心電圖體征以及尸檢報(bào)告等進(jìn)行心肌梗死判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用軟件SAS 9.4 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。基線資料中符合正態(tài)分布的定量資料采用±s表示，組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布的定量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)；定性資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)TyG 指數(shù)水平將入選人群進(jìn)行四分位分組，即Q1（＜7.20）、Q2（≥7.20～7.57）、Q3（≥7.57～7.96）以及Q4（≥7.96）組。使用事件率、千人年以及其95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）描述發(fā)生心腦血管疾病、卒中、心肌梗死事件的分布，采用Kaplan-Meier 曲線和log-rank 檢驗(yàn)比較TyG 指數(shù)水平組間結(jié)局的累積發(fā)生率差異。將Q1組作為對(duì)照，采用逐步校正的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析各TyG指數(shù)水平組心血管疾病、卒中以及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。模型1校正年齡和性別，模型2 校正教育程度、收入、飲酒、體力活動(dòng)、BMⅠ、SBP、DBP、TC 以及LDL-C水平。采用5 節(jié)點(diǎn)（第5、25、50、75 以及95 個(gè)百分位） 限制性立方樣條圖進(jìn)一步研究TyG 指數(shù)水平與心腦血管疾病之間的關(guān)系，限制性立方樣條回歸模型中校正模型2 中的校正變量。為了測試研究結(jié)果的穩(wěn)健性，進(jìn)行敏感性分析，排除了未達(dá)到預(yù)定義分類切割點(diǎn)但高于通常定義正常值的參與者：①LDL-C≥130 mg/dL。②SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg。③HDL-C＜50 mg/dL（女性）。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

本研究共有32 532 名受試者［男性64.01%；平均年齡（48.26±12.89）歲］，TyG 指數(shù)平均水平為7.62±0.61。不同TyG 指數(shù)平均水平組之間，在年齡（P=0.000）、性別（P=0.000）、教育程度（P=0.000）、收入（P=0.000）、體育鍛煉（P=0.003）、飲酒（P=0.000）、BMⅠ（P=0.000）、SBP （P=0.000）、DBP（P=0.000）、FBG（P=0.000）、TC（P=0.000）、TAG（P=0.000）、HDL-C（P=0.000）、LDL-C（P=0.000）、10-y ASCVD （P=0.000） 等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 不同TyG指數(shù)水平組基線特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics among the different quartiles of TyG index

2.2 TyG指數(shù)與新發(fā)心腦血管疾病之間的關(guān)系

在中位隨訪12.97（12.67，13.17）年間，研究觀察到1 324 例心腦血管疾病，其中1 084 例腦卒中和255例心肌梗死。

心腦血管疾病的累積發(fā)生率在TyG 指數(shù)Q4 組最高，其次為Q3、Q2 以及Q1 組（圖2），千人年心腦血管事件發(fā)生率也隨著TyG 指數(shù)水平的升高而增加（表2），范圍從Q1 組2.17（95%CI1.90～2.48）增加至Q4 組4.52（95%CI4.13～4.96）。校正了其他混雜因素后，多因素Cox 回歸分析結(jié)果（表2）顯示，與TyG 指數(shù)Q1 組相比，Q2、Q3 以及Q4 組的人群新發(fā)心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為1.16（95%CI0.97～1.38）、1.29（95%CI1.08～1.53）和1.60（95%CI1.35～1.90）。并且多變量調(diào)整限制性立方樣條回歸模型顯示TyG指數(shù)與心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈J 型關(guān)聯(lián)，TyG 指數(shù)水平為7.00 時(shí)，心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)最低，高于該水平時(shí)心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)急劇上升（圖3）。

圖3 TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線Fig 3 Multivariable-adjusted association between TyG index and incident cardiovascular disease

表2 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析TyG指數(shù)與新發(fā)心腦血管疾病Tab 2 Association between TyG index and incident cardiovascular disease by multivariable Cox proportional hazards model

圖2 不同TyG指數(shù)水平組新發(fā)心腦血管疾病累積發(fā)病率Fig 2 Kaplan-Meier curves of the association between TyG index and incident cardiovascular disease

在心腦血管疾病的亞型分析中，以腦卒中及心肌梗死為終點(diǎn)事件時(shí)發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果（表2），發(fā)生腦卒中及心肌梗死終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)比隨著TyG指數(shù)水平的升高而增加；與TyG指數(shù)Q1組相比，Q2組、Q3組以及Q4組的人群新發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為1.12（95%CI0.93～1.36）、1.21（95%CI1.00～1.46）和1.44（95%CI1.20～1.73），發(fā)生新發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比為1.32（95%CI0.84～2.06）、1.64（95%CI1.07～2.51）和2.41（95%CI1.60～3.65）。

2.3 敏感性分析

在排除了LDL-C≥130 mg/dL 的受試者（n=1 987），SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg 的受試者（n=17 526），或HDL-C＜50 mg/dL 的女性受試者（n=2 001）后，分別進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果（表3）與初步分析結(jié)果相似，與TyG 指數(shù)Q1組相比，Q4組發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比依次為1.59（95%CI1.34～1.90）、1.75 （95%CI1.30～2.36） 以及1.59 （95%CI1.34～1.89），發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比依次為1.43（95%CI1.18～1.73）、 1.58 （95%CI1.14～2.19） 以及1.43（95%CI1.19～1.73），發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比依次為2.39（95%CI1.57～3.65）、2.30（95%CI1.13～4.69）以及2.37（95%CI1.57～3.59）。

表3 TyG指數(shù)與新發(fā)心血管疾病的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analyses for the association between TyG index and incident cardiovascular disease

2.4 性別亞組分析

將人群按照性別進(jìn)行分層分析后，TyG 指數(shù)與心腦血管疾病、腦卒中及心肌梗死的關(guān)系在不同性別中一致，Q4 組相比于Q1 組均有較高的心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；性別與TyG 指數(shù)交互均無顯著意義（表4）。

表4 不同性別中TyG指數(shù)與新發(fā)心血管疾病的關(guān)聯(lián)分析Tab 4 Gender-specific association between TyG index and incident cardiovascular disease

3 討論

基于開灤前瞻性隊(duì)列研究，本研究發(fā)現(xiàn)在無傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的健康個(gè)體中，隨著TyG指數(shù)水平的增加，心腦血管疾病的發(fā)生率隨之增加，并且在校正性別、年齡、BMⅠ、教育程度、收入水平、飲酒情況、TC 以及LDL-C 后，TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的正向關(guān)聯(lián)依然顯著。此外，限制性立方樣條曲線顯示TyG 指數(shù)與心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈J 型關(guān)聯(lián)。以腦卒中及心肌梗死為終點(diǎn)事件時(shí)發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。性別分層結(jié)果顯示，性別與TyG指數(shù)無顯著交互作用，TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系在不同性別人群一致。這些結(jié)果均表明，TyG 指數(shù)可能是心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

大量證據(jù)支持TyG 指數(shù)與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，即存在正向相關(guān)關(guān)系［6-7，15］，但是有研究顯示在不同人群中研究結(jié)果尚不一致。西班牙血管代謝（Vascular Metabolic CUN cohort，VMCUN）隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，基線排除患有心腦血管疾病、1 型糖尿病或潛伏性自身免疫性糖尿病史、家族性高三酰甘油血癥、極端BMⅠ（＞45 kg/m2）的參與者后，較高水平的TyG 指數(shù)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，而在基線時(shí)的2 型糖尿病或高血壓患者中未發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)和心腦血管疾病之間的任何關(guān)聯(lián)［12］。另一項(xiàng)中國的研究發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)和亞臨床心肌損傷（subclinical myocardial injury，SC-MⅠ） 之間存在正相關(guān)關(guān)系，而這種關(guān)系與患者是否患有糖尿病無關(guān)［13］。這些結(jié)果表明TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能受到心腦血管危險(xiǎn)因素的影響，然而這2 項(xiàng)流行病學(xué)研究都沒有排除帶有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的參與者，沒有分析TyG 指數(shù)對(duì)心腦血管疾病的獨(dú)立貢獻(xiàn)。TyG 指數(shù)通過三酰甘油和空腹血糖水平計(jì)算得出，易受高脂血癥和糖尿病影響。在心腦血管疾病患者中應(yīng)用TyG 指數(shù)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素，否則不應(yīng)推斷出反向的因果關(guān)系。根據(jù)當(dāng)前的定義，本研究排除具有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的個(gè)體，研究結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)依然是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。本研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TyG 指數(shù)在心腦血管疾病發(fā)生過程中的重要作用。

TyG 指數(shù)升高增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制目前尚不明確。TyG 指數(shù)是ⅠR 的標(biāo)志物［16-19］。此前，許多研究探索了ⅠR和心腦血管疾病之間的關(guān)系［20-21］。ⅠR 可引起葡萄糖代謝失衡，從而產(chǎn)生慢性高血糖，進(jìn)而引發(fā)氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷；也可改變?nèi)碇|(zhì)代謝，從而導(dǎo)致血脂異常和血脂異常三聯(lián)征的發(fā)生，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成［4］，其具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

開灤研究招募了大量基于人群的中國成年人，采用標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，包括生活方式健康因素、代謝健康成分以及收入和教育等潛在混雜因素。此外，在長時(shí)間的隨訪期間，由受過培訓(xùn)的工作人員判斷和確定心腦血管疾病事件。盡管有這些優(yōu)勢，但也應(yīng)考慮到一些局限性：①研究隊(duì)列中男性比例偏高，女性的代表性不足，因此結(jié)果的可推廣性有限。但是本研究對(duì)人群進(jìn)行性別分層分析，結(jié)果顯示，性別與TyG指數(shù)無顯著交互作用，TyG指數(shù)與結(jié)局在不同性別人群中關(guān)系一致，提示TyG水平增高在不同性別人群中均是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。②本研究關(guān)注的傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素不包括更難準(zhǔn)確測量的行為風(fēng)險(xiǎn)因素，如理想飲食和體育活動(dòng)。此外，對(duì)于特定的分類變量，如高血壓或高脂血癥，有不同的切點(diǎn)，本研究使用ASCVD 危險(xiǎn)因素的較低分類切點(diǎn)進(jìn)行了敏感性分析。③本研究由于樣本量較大、經(jīng)費(fèi)有限，沒有測量胰島素水平，因此我們無法比較校正胰島素水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，在無傳統(tǒng)心腦血管危險(xiǎn)因素的個(gè)體中，隨著TyG指數(shù)的增加，心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。本研究提示，在密切關(guān)注傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)重視對(duì)無傳統(tǒng)心腦血管危險(xiǎn)因素個(gè)體的TyG指數(shù)的一級(jí)預(yù)防，從而早期干預(yù)并防止心腦血管疾病進(jìn)展。