姜曉青 饒偉 張鵬 姜英俊 孔心涓 解曼

2021年發(fā)布的癌癥數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌已成為我國(guó)第2大常見(jiàn)惡性腫瘤，死亡病例數(shù)居第5位[1]。在肝移植受者中，新發(fā)結(jié)直腸癌占我國(guó)肝移植術(shù)后全部新發(fā)惡性腫瘤的13.7%[2]，占新發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的34%[3]，術(shù)后結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的2.0～12.8倍[4-7]。有研究顯示新發(fā)惡性腫瘤已成為肝移植受者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡的主要原因之一[8-11]?！督Y(jié)直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）》將結(jié)腸鏡作為結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示與未做結(jié)腸鏡篩查相比，結(jié)腸鏡篩查可以降低56%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及57%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。結(jié)直腸腺瘤性息肉（colorectal adenomous polyps，CAP）占全部結(jié)直腸癌癌前疾病的85%～90%甚至更多，研究顯示通過(guò)內(nèi)鏡下摘除CAP可以有效預(yù)防75%的結(jié)直腸癌發(fā)生[13]。目前國(guó)內(nèi)少有關(guān)于肝移植術(shù)后CAP的統(tǒng)計(jì)研究，本文通過(guò)分析青島大學(xué)附屬醫(yī)院肝移植受者資料，為我國(guó)肝移植受者術(shù)后結(jié)直腸癌的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年2月至2020年1月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查的肝移植受者77例，以結(jié)腸鏡檢查為隨訪終點(diǎn)。其中男57例，女20例；年齡（58±9）歲；原發(fā)病包括乙型病毒性肝炎（乙肝）肝硬化27例，乙肝肝硬化合并原發(fā)性肝細(xì)胞癌（肝癌）26例，自身免疫性肝硬化7例，肝癌4例，隱源性肝硬化3例，酒精性肝硬化2例，丙型病毒性肝炎（丙肝）肝硬化1例，丙肝肝硬化合并肝癌1例，乙肝合并肝癌1例，酒精性肝硬化合并肝癌1例，先天性多囊肝合并乙肝肝硬化1例，乙肝合并丙肝肝硬化1例，乙肝合并丙肝肝硬化肝癌1例，乙肝合并藥物性肝硬化1例。

肝移植術(shù)后結(jié)腸鏡檢查中位時(shí)間為34個(gè)月，<6個(gè)月2例，6個(gè)月～3年37例，3～5年23例，>5年15例。所有受者均采用以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案（他克莫司或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素），均服用過(guò)他克莫司，14例聯(lián)合應(yīng)用西羅莫司（雷帕霉素），10例曾服用環(huán)孢素。根據(jù)受者CAP的發(fā)生情況，分為CAP組（28例）和非CAP組（49例）。

通過(guò)年齡、性別行1∶3傾向性評(píng)分匹配，選取2018年7月至2019年6月行結(jié)腸鏡檢查的體檢者231例，其中男171例，女60例，年齡（58±9）歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

肝移植受者排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡不滿18歲；（2）肝移植前已有CAP或結(jié)直腸癌；（3）有CAP或結(jié)直腸癌家族史；（4）合并人類免疫缺陷病毒感染；（5）合并炎性腸??；（6）結(jié)腸鏡檢查前行結(jié)直腸手術(shù)；（7）二次肝移植或聯(lián)合其他器官移植；（8）移植后結(jié)腸鏡檢查時(shí)間<3個(gè)月；（9）資料不完整。

體檢者排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡不滿18歲；（2）合并炎性腸??；（3）結(jié)腸鏡檢查前行結(jié)直腸手術(shù)；（4）資料不完整。

1.3 研究?jī)?nèi)容

分析肝移植受者和體檢者結(jié)直腸息肉的發(fā)生情況及病理檢查結(jié)果。收集肝移植受者的臨床資料，包括移植時(shí)年齡、檢查時(shí)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、合并癥（高血壓和糖尿?。?、術(shù)后阿司匹林服用史、生化指標(biāo)、原發(fā)病、免疫抑制劑應(yīng)用情況，分析肝移植受者術(shù)后發(fā)生CAP的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。傾向性評(píng)分匹配使用最鄰近匹配法，卡鉗值設(shè)為0，匹配順序隨機(jī)，比例為1∶3。用Kaplan-Meier曲線描述息肉和CAP的累積發(fā)生率。采用Cox模型行單因素分析，將有意義的因素納入Cox模型多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié) 果

2.1 結(jié)直腸息肉的發(fā)生情況

移植組和體檢組結(jié)直腸息肉5年累積發(fā)生率分別為43%和34%（P=0.095）。肝移植受者中，28例發(fā)現(xiàn)1個(gè)息肉，8例發(fā)現(xiàn)2個(gè)息肉，6例發(fā)現(xiàn)3個(gè)及以上息肉。除1例受者息肉較多未統(tǒng)計(jì)外，共發(fā)現(xiàn)息肉65個(gè)，包括升結(jié)腸14個(gè)，橫結(jié)腸10個(gè)，降結(jié)腸7個(gè)，乙狀結(jié)腸21個(gè)，直腸13個(gè)。息肉直徑中位數(shù)5 mm，≤5 mm的33個(gè)，6～10 mm的24個(gè)，11～20 mm的4個(gè)，>20 mm的4個(gè)。

2.2 病理檢查結(jié)果

移植組和體檢組CAP的5年累積發(fā)生率分別為29%和23%（P=0.242）。部分受者發(fā)現(xiàn)多個(gè)息肉，體積較小者（共5個(gè)）未送病理，有病理結(jié)果的共60個(gè)，包括炎性息肉25個(gè)，CAP 33個(gè)（其中8個(gè)伴有低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，3個(gè)伴有高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變），高分化腺癌2個(gè)。

2.3 肝移植受者發(fā)生CAP的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示CAP組服用過(guò)環(huán)孢素的受者多于非CAP組，詳見(jiàn)表1。Cox模型多因素分析結(jié)果顯示服用環(huán)孢素是肝移植受者術(shù)后發(fā)生CAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）7.55，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）2.44～23.37，P<0.01]。

表1 肝移植受者術(shù)后發(fā)生CAP危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for postoperative CAP in liver transplant recipients

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，肝移植受者結(jié)直腸息肉和CAP術(shù)后5年累積發(fā)生率分別為43%和29%，略低于本團(tuán)隊(duì)前期研究中的62.5%和40.6%[14]，可能與樣本量和肝臟原發(fā)病有關(guān)。國(guó)外部分研究顯示，肝移植受者術(shù)后結(jié)直腸息肉發(fā)生率為29.3%～42.0%[15-18]，CAP發(fā)生率為18.3%～28.0%[15-20]，均低于本研究，可能因?yàn)閲?guó)內(nèi)受者術(shù)前未行結(jié)腸鏡篩查，導(dǎo)致術(shù)后檢出率增加。本研究中，體檢者結(jié)直腸息肉及CAP發(fā)生率均低于肝移植受者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，本團(tuán)隊(duì)前期研究結(jié)果顯示乙肝肝移植受者結(jié)直腸息肉發(fā)生率（62.5%）高于乙肝組（55.2%）和體檢組（47.9%）[14]；國(guó)外研究顯示肝移植受者術(shù)后CAP發(fā)生率高于體檢人群、慢性肝病患者和移植前的受者[16-19]，與本研究結(jié)果相符。

在我國(guó)，乙肝在成人肝移植原發(fā)病中居首位（72.27%），肝癌（45.29%）和肝硬化（37.78%）在病理病因中居前兩位[21]，這符合本研究移植組肝臟原發(fā)病特點(diǎn)。國(guó)外部分研究顯示移植受者肝臟原發(fā)病以丙肝、酒精性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化多見(jiàn)[17,19-20]，與我國(guó)有一定差異。本研究中息肉數(shù)量多為1個(gè)且總體偏小，提示大部分息肉形成時(shí)間較短。息肉病理類型以CAP最多且多位于左半結(jié)腸，尤其是乙狀結(jié)腸。Albright等[16]的研究中186例肝移植受者術(shù)后55例發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉， 38例發(fā)現(xiàn)CAP （15例位于左側(cè)，10例位于右側(cè)，其余13例位于多個(gè)位置或未明確），與本研究相符，也與美國(guó)2020年結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)中的結(jié)直腸癌分布情況相符[22]，結(jié)直腸癌分布以近端結(jié)腸最多（40%），其次是直腸（29%）。

有研究顯示肝移植術(shù)后發(fā)生CAP的危險(xiǎn)因素包括男性、肥胖、肝臟原發(fā)病為酒精性肝病和非酒精性脂肪肝、術(shù)后他克莫司濃度較高、術(shù)后結(jié)腸鏡檢查時(shí)間延遲等[15-17,19,23]。Danan等[19]的研究顯示肝移植術(shù)后第1、2、3年的他克莫司濃度較高及術(shù)后第1年他克莫司平均濃度>7 ng/mL是CAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前少有關(guān)于環(huán)孢素和雷帕霉素對(duì)肝移植術(shù)后CAP發(fā)生影響的相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示服用環(huán)孢素是肝移植受者術(shù)后發(fā)生CAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？紤]到CAP作為結(jié)直腸癌主要的癌前病變，所以CAP也可視為結(jié)直腸癌形成的一環(huán)[24]。他克莫司和環(huán)孢素能以劑量依賴方式激活原癌基因和惡性腫瘤發(fā)生途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移并抑制其凋亡[25]。雷帕霉素可通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)周期、抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等起到抗腫瘤作用[26-27]。有研究顯示以環(huán)孢素或他克莫司為主的免疫抑制方案是肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28-29]。而雷帕霉素在降低肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究尚且不足，美國(guó)一項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究顯示雷帕霉素可明顯提高肝癌肝移植受者術(shù)后5年生存率[30]。Bhat等[8]和Schrem等[31]的研究結(jié)果均顯示不同免疫抑制劑對(duì)移植后新發(fā)惡性腫瘤的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Wimmer等[32]的研究顯示服用他克莫司的肝移植受者術(shù)后10年新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率明顯高于服用環(huán)孢素的受者。本研究中CAP組服用環(huán)孢素的受者明顯多于非CAP組，服用雷帕霉素的受者少于非CAP組，與國(guó)外研究相符；所有患者均服用了他克莫司且CAP組平均濃度略低于非CAP組，與國(guó)外研究存在差異，考慮與樣本量有關(guān)。

目前國(guó)內(nèi)少有關(guān)于肝移植后CAP的研究，本研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后CAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略有增加，服用環(huán)孢素是肝移植受者術(shù)后發(fā)生CAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。未來(lái)將增加樣本量，進(jìn)一步研究具體機(jī)制，為改善肝移植受者預(yù)后提供新思路。