胡春東，王兢，鄭立平，陳徐艱，費發(fā)明，沈亦鈺

（嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 嘉興 314000）

胰腺癌是常見消化道惡性腫瘤之一，2020年全球胰腺癌的發(fā)病率和病死率分別位居惡性腫瘤的第12位和第7位[1]。胰腺癌惡性程度高，由于發(fā)病隱匿，早期診斷困難，往往就診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為7.2%，預(yù)后極差[2-3]。胰腺癌病因尚不明確，研究表明可能與吸煙、糖尿病、胰腺炎和致癌物質(zhì)有 關(guān)[4]。胰腺癌患者的主要致死原因是遠處轉(zhuǎn)移，其次是靜脈血栓形成。胰腺癌患者中約60%出現(xiàn)凝血功能異常，常表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)形成與腫瘤進展相互促進，當(dāng)胰腺癌患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)會加速腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移[5]。本課題團隊一直從事胰腺癌與高凝狀態(tài)的基礎(chǔ)研究，D-二聚體是反映高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)，因此本研究通過分析胰腺癌患者血漿D-二聚體水平與疾病進展、病理分型和預(yù)后的相關(guān)性，為開發(fā)胰腺癌預(yù)后的新標(biāo)志物及胰腺癌治療提供新思路。

1 資料和方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

胰腺癌患者入院前均未接受任何針對腫瘤的治療，在檢查前未使用任何抗凝或促凝藥物，未曾接受輸血治療，無手術(shù)、外傷、血栓及出血性疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有活動性出血或新發(fā)血栓性疾病者、正在服用抗凝藥物有出血傾向病史者；（2）活動性感染疾病者；（3）嚴(yán)重的創(chuàng)傷或者大外科手術(shù)未滿3個月者；（4）有心腦血管疾病尚未穩(wěn)定者。

1.2 研究方法

回顧性收集2013年1月至2020年12月嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院肝膽胰外科連續(xù)收治的胰腺癌患者臨床資料。健康志愿者均從我院體檢中心隨機選取。所有患者采早晨6 點空腹靜脈血送檢，用Sysmex CS-5100全自動血凝分析儀及配套試劑（法國Sysmex公司）檢測。標(biāo)本的采集、制備、保存及運輸嚴(yán)格按照操作流程。所有胰腺癌患者均行根治性（R0）手術(shù)明確診斷，術(shù)后按我院胰腺癌數(shù)據(jù)庫進行登記。評價指標(biāo)的正常值：血漿D-二聚體水平為0～550 μg/L，血清CA199 水平為0～37 U/mL，血清CEA水平為0～5 ng/mL。分別以血漿D-二聚體水平550 μg/L、血清CA199水平37 U/mL、血清CEA水平5 ng/mL為臨界值進行升高組和正常組分組。手術(shù)和化療方案按照中國胰腺癌綜合診治指南（2020版）制定[6]。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（批號為JXEY-2020JX084）。患者及家屬均簽署知情同意書。

1.3 隨訪

患者以門診復(fù)查或電話方式進行隨訪，截止至2020年12月30日，無失訪?？偵嫫冢ㄔ拢椴±泶_診至死亡或隨訪截止的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney檢驗。采用Cox回歸模型進行生存分析，Kaplan-Meier法繪制組間患者生存曲線并行Log-rank檢驗。均以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入符合要求的胰腺癌患者60例，其中男40例，女20例；年齡40～86歲，中位年齡65歲。另納入健康體檢者30例，其中男15例，女15例；年齡37～80歲，中位年齡62歲。60例胰腺癌患者腫瘤組織分化程度：高分化8例，中分化28例，低分化24例；患者TNM分期（AJCC第八版）[7]：Ⅰ期10例，Ⅱ期10例，Ⅲ期29例，Ⅳ期11例。其中血清CA199水平升高組43例，正常組17例；血清CEA水平升高組31例，正常組29例。手術(shù)方式為胰腺癌根治性（R0）切除術(shù)，其中根治性胰十二指腸切除術(shù)32例，根治性胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)23例，全胰腺切除術(shù)5例?；煼桨笧榧魉麨I（d1，d8；1 000 mg/m2）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（d1，d8；125 mg/m2）三周方案，至6個療程結(jié)束或不能耐受為止。

2.2 胰腺癌患者與健康體檢者血漿D-二聚體水平的比較

胰腺癌患者血漿D-二聚體水平明顯高于健康體檢者，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[（1 574.35± 1 482.13）μg/Lvs（248.90±183.28）μg/L，t=4.866，P＜0.001]。

2.3 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性

經(jīng)過分析，血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者TNM分期、腫瘤分化程度、脈管癌栓及血清CEA水平密切相關(guān)（P＜0.05），而與性別、年齡及血清CA199水平無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。見表1。

表1 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性

2.4 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者預(yù)后的關(guān)系

本研究中，血漿D-二聚體水平升高組與正常組的胰腺癌患者中位總生存期分別為12 個月和21 個月，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、圖1。

圖1 血漿D-二聚體水平正常組和升高組胰腺癌患者的生存曲線

表2 血漿D-二聚體水平與胰腺癌患者中位生存期的關(guān)系

3 討論

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，其發(fā)病率全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[8]。胰腺癌與其他實體腫瘤患者都存在纖溶途徑和凝血改變，D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶水解作用下的降解產(chǎn)物，其水平的升高提示體內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進和存在高凝狀態(tài)，可作為高凝狀態(tài)和纖溶亢進的標(biāo)志物，高凝狀態(tài)促進腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。本研究對胰腺癌患者的血漿D-二聚體水平與預(yù)后相關(guān)性進行了研究，對了解胰腺癌患者的病情進展和臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。

大量研究結(jié)果證實：D-二聚體水平在肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等實體惡性腫瘤的患者中表達增加[10-12]。胰腺癌患者血漿D-二聚體水平明顯高于健康體檢者，本研究結(jié)果與之一致。國外學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平與腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移情況呈線性相關(guān)[13]。本研究結(jié)果提示：胰腺癌患者的血漿D-二聚體水平與腫瘤的TNM分期、惡性程度有關(guān)，D-二聚體水平越高患者TNM分期越晚、分化程度越差，與上述研究結(jié)果一致，這表明血漿D-二聚體水平可作為惡性腫瘤患者病情的評估指 標(biāo)[13]。胰腺癌患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)會加速胰腺癌的發(fā)生和進展，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且臨床分期更高[14]。血漿D-二聚體水平與胰腺癌的臨床預(yù)后相關(guān)，血漿D-二聚體水平越高預(yù)示患者中位生存期越短，5年生存率更低，預(yù)后更差[15]。本團隊研究也得出血漿D-二聚體水平升高的患者比D-二聚體水平正常者生存時間更短、5年生存率更低、預(yù)后更差，提示血漿D-二聚體水平可以作為評估胰腺癌預(yù)后的指標(biāo)。D-二聚體水平與胰腺癌術(shù)后分期相關(guān)，可預(yù)測腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管癌栓情況，常表現(xiàn)為術(shù)前D-二聚體水平較正常者更高，患者生存期明顯更短，可作為影響胰腺癌轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨立因素[16-17]。

在腫瘤患者發(fā)生凝血功能異常時，常伴隨惡性腫瘤病情進展，檢測血D-二聚體水平對于判斷胰腺癌是否伴有轉(zhuǎn)移具有一定的臨床應(yīng)用價值[18]，有助于了解腫瘤進展、減少并發(fā)癥的發(fā)生。早期給與恰當(dāng)?shù)母深A(yù)，有助于提高患者的生存質(zhì)量，改善患者的預(yù)后[19]。本研究的優(yōu)點是通過對胰腺癌患者的D-二聚體水平監(jiān)測發(fā)現(xiàn)與腫瘤的TNM分期、惡性程度有關(guān)，且隨訪時間長，能真實地反映預(yù)后情況。但本研究也存在一些不足，只對術(shù)前胰腺癌患者D-二聚體水平進行分析，并未對患者術(shù)后D-二聚體水平及病情變化時的水平進行檢測及分析，如果能全面了解其水平情況可以更好地分析結(jié)果，為治療提供有力證據(jù)。

綜上所述，胰腺癌患者常存在高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為不同程度的凝血指標(biāo)異常，以D-二聚體水平升高為主，可作為高凝狀態(tài)的主要監(jiān)測指標(biāo)。通過分析血漿D-二聚體水平與胰腺癌進展、病理分型、臨床分期和預(yù)后的相關(guān)性，可以為發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者預(yù)后的新標(biāo)志物及治療提供新思路。但本研究納入的樣本數(shù)量較少，需要后期數(shù)據(jù)進行驗證。